Procalcitonin-gesteuerte Antibiotikatherapie und Krankenhausaufenthalt bei Patienten mit Infektionen der unteren Atemwege: Die „ProHOSP“-Studie

Hintergrund: Akute Infektionen der unteren Atemwege (LRTI), d. h. akute Bronchitis und akute Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (AECOPD) und ambulant erworbener Pneumonie (CAP), erfordern wichtige Krankenhausressourcen und oft unnötige Antibiotika-Behandlungszyklen (AB). Wir haben in vier Interventionsstudien mit mehr als 1200 Patienten gezeigt, dass die Procalcitonin (PCT)-Führung die Verschreibung und Dauer von AB deutlich reduziert. Um die externe Validität, Sicherheit und das Potenzial zur Verbesserung der Zuteilung von Gesundheitsressourcen zu ermitteln, muss eine multizentrische Interventionsstudie ohne Minderwertigkeit durchgeführt werden.

Ziel: Vergleich einer auf evidenzbasierten Leitlinien basierenden Strategie mit der PCT-gesteuerten AB-Therapie bei LRTI im Hinblick auf Ergebnis (kombinierte krankheitsspezifische Ausfallraten), Nutzung von AB und Krankenhausressourcen.

Design: Vom Forscher initiierte, kontrollierte Studie mit offener Intervention. Patienten, die mit LRTI ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden eingeschlossen und 1:1 entweder der Standardbehandlung oder der PCT-gesteuerten Verschreibung von AB randomisiert. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Zentrum (Krankenhaus) und Art der LRTI (akute Bronchitis/AECOPD/CAP).

Einsatzgebiet: Lehrspitäler und Kliniken der Tertiärversorgung aus der Nordwest- und Zentralschweiz.

Patienten: 18 Jahre oder älter, mit LRTI von > 1 und < 28 Tagen Dauer. Ausgeschlossen sind Patienten ohne informierte Einwilligung, die nicht fließend Deutsch sprechen, sich wahrscheinlich nicht daran halten, eine schwere Immunsuppression haben, einen unheilbaren Zustand haben, bei dem während des aktuellen Krankenhausaufenthalts mit dem Tod zu rechnen ist, und der dringende Bedarf an Intensivpflege hat.

Endpunkte:

• Primär: Risiko eines kombinierten krankheitsspezifischen Versagens nach 30 Tagen.
• Sekundär: AB-Exposition, Nebenwirkungen von ABs, Zeit bis zur AB-Behandlung, Häufigkeit und Dauer der Krankenhausaufenthalte, Zeit bis zur klinischen Stabilität, Krankheitsaktivitätswerte.

Die Endpunkte werden zu Studienbeginn, täglich bei Krankenhauspatienten und nach 30 und 180 Tagen durch strukturierte Telefoninterviews mit verblindeten Medizinstudenten bewertet.

Intervention: Teilnehmende Ärzte erhalten evidenzbasierte Leitlinien für die Behandlung von Patienten mit LRTIs. Patienten mit LRTI werden randomisiert einer PCT-plus-Richtliniengruppe („PCT-Gruppe“) im Vergleich zu einer ausschließlich richtliniengesteuerten AB-Behandlung („Kontrollgruppe“) zugeteilt. Bei Patienten, die in die PCT-Gruppe randomisiert werden, wird von der Verwendung von ABs mehr oder weniger abgeraten (< 0,1 oder < 0,25 ug/L) bzw. empfohlen (> 0,5 oder > 0,25 ug/L). Eine erneute Beurteilung nach 6 bis 24 Stunden wird bei Patienten empfohlen, bei denen die Antibiotikagabe unterbrochen wird und sich die Vitalfunktionen mit PCT (< 0,1 oder < 0,25 ug/L) verschlechtern oder nicht verbessern. Während des Krankenhausaufenthalts werden Patienten mit AB-Behandlung am 3., 5. und 7. Tag erneut untersucht und bei Patienten, die in die PCT-Gruppe randomisiert werden, wird empfohlen, AB basierend auf den PCT-Werten zu beenden. Bei AB-behandelten ambulanten Patienten oder entlassenen Patienten mit AECOPD und CAP, die randomisiert in die PCT-Gruppe mit unkompliziertem Verlauf eingeteilt wurden, basiert die empfohlene Dauer der AB-Therapie auf dem letzten PCT-Wert und beträgt wie folgt: > 0,5 ug/L, 5 Tage; > 0,25 ug/L, 3 Tage; < 0,25 ug/L, AB stoppen.

Variablen und Messung: Zentren müssen nacheinander alle Patienten mit LRTI aufnehmen. Es werden Basisdaten zur Krankengeschichte und zu klinischen Aspekten, zu zusätzlichen diagnostischen Tests, zur Komorbidität, zur endgültigen verordneten Behandlung sowie zu den Gründen für die Krankenhauseinweisung und den Krankenhausaufenthalt erhoben. Nach einer dreimonatigen Pilot-/Machbarkeitsphase wird die Studienrekrutierung von März 2007 bis April 2008 fortgesetzt.

Studienhypothese: Die PCT-Anleitung wird nicht minderwertig sein und im schlimmsten Fall eine um 7,5 % höhere kombinierte Versagensrate im Vergleich zur Standardversorgungspraxis mit einem reduzierten AB-Gesamtverbrauch und einer reduzierten Krankenhauseinweisungsrate bzw. -dauer aufweisen.

Analysen: Diese werden auf der Grundlage eines Intention-to-Treat-Prinzips und eines Pro-Protokoll-Prinzips durchgeführt. Bei einer angenommenen kombinierten Ausfallrate von 15 % bis 20 %, einer Nichtunterlegenheitsmarge von 7,5 %, maximal 5 % Verlusten bei der Nachverfolgung, einem Wert von 5 % und einer Trennschärfe von 90 % beträgt die Gesamtstichprobengröße 806 α einseitig zu 1002.

Zwischenüberwachung: Regelmäßige Überprüfung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse sowie der Qualität und Integrität der Studie durch ein unabhängiges Datensicherheits- und Überwachungsgremium. Sicherheitszwischenanalyse und verblindete Bewertung (d. h. mit gepoolten beiden Armen) der diagnostischen und prognostischen Genauigkeit von Biomarkern nach 50 % der rekrutierten Patienten.

Nebenprojekte: Neben dieser Studie werden sechs verwandte Projekte durchgeführt (einschließlich Kosteneffizienz, pflegerischer und sozialer Einfluss auf Krankenhausaufenthalte, prognostischer Wert neuartiger Biomarker), um die wissenschaftlichen Bemühungen zu synergieren.

Bedeutung: Aufgrund der hohen Prävalenz und Absorption von Krankenhausressourcen bietet diese Studie das Potenzial für große Verbesserungen bei der Behandlung von LRTIs sowie eine erhebliche Reduzierung der Krankenhauskosten und der AB-Resistenz.