Terapia antibiotica guidata dalla procalcitonina e ricovero in pazienti con infezioni delle basse vie respiratorie: lo studio "ProHOSP"

Sfondo: Le infezioni acute del tratto respiratorio inferiore (LRTI), ovvero la bronchite acuta e le esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) e la polmonite acquisita in comunità (CAP), impiegano importanti risorse ospedaliere e spesso cicli di trattamento antibiotico (AB) non necessari. Abbiamo dimostrato in quattro studi di intervento che hanno arruolato > 1200 pazienti che la guida alla procalcitonina (PCT) riduce marcatamente la prescrizione e la durata dell'AB. Per accertare la validità esterna, la sicurezza e il potenziale per migliorare l'allocazione delle risorse sanitarie, deve essere eseguito uno studio di intervento multicentrico di non inferiorità.

Obiettivo: confrontare una strategia basata su linee guida basate sull'evidenza con la terapia AB guidata da PCT in LRTI rispetto all'esito (tassi combinati di fallimento specifici per malattia), uso di AB e risorse ospedaliere.

Design: sperimentazione controllata avviata dall'investigatore con un intervento aperto. I pazienti ricoverati con LRTI in ospedale saranno inclusi e randomizzati 1:1 alla gestione standard o alla prescrizione guidata da PCT di AB. La randomizzazione sarà stratificata per centro (l'ospedale) e tipo di LRTI (bronchite acuta/AECOPD/CAP).

Ambiente: ospedali universitari e cliniche di cure terziarie della Svizzera nordoccidentale e centrale.

Pazienti: 18 anni o più, con LRTI di durata > 1 e < 28 giorni. Sono esclusi i pazienti senza consenso informato, che non parlano correntemente il tedesco, che difficilmente si adeguano, grave immunosoppressione, condizione terminale in cui si prevede che si verifichi la morte durante l'attuale ricovero, necessità immediata di terapia intensiva.

Endpoint:

• Primario: rischio combinato di fallimento specifico per malattia dopo 30 giorni.
• Secondario: esposizione ad AB, effetti collaterali da AB, tempo al trattamento AB, tasso e durata del ricovero, tempo alla stabilità clinica, punteggi di attività della malattia.

Gli endpoint saranno valutati al basale, quotidianamente nei pazienti ospedalizzati e dopo 30 e 180 giorni mediante interviste telefoniche strutturate da parte di studenti di medicina in cieco.

Intervento: i medici partecipanti riceveranno linee guida basate sull'evidenza per la gestione dei pazienti con LRTI. I pazienti con LRTI saranno randomizzati a PCT più linee guida ("gruppo PCT") rispetto al solo trattamento AB guidato dalle linee guida ("gruppo di controllo"). Nei pazienti randomizzati al gruppo PCT l'uso di AB sarà più o meno scoraggiato (< 0,1 o < 0,25 ug/L) o incoraggiato (> 0,5 o > 0,25 ug/L), rispettivamente. Si raccomanda una rivalutazione dopo 6-24 ore nei pazienti in cui gli antibiotici vengono sospesi con peggioramento o mancato miglioramento dei segni vitali con PCT (< 0,1 o < 0,25 ug/L). Durante il ricovero, i pazienti con trattamento AB saranno rivalutati al giorno 3, 5 e 7 e nei pazienti randomizzati al gruppo PCT si raccomanda di interrompere AB in base ai livelli di PCT. Nei pazienti ambulatoriali trattati con AB o nei pazienti dimessi con AECOPD e CAP randomizzati nel gruppo PCT con decorso non complicato, la durata raccomandata della terapia AB sarà basata sull'ultimo livello di PCT e sarà la seguente: > 0,5 ug/L, 5 giorni; > 0,25 ug/L, 3 giorni; < 0,25 ug/L, stop AB.

Variabili e misurazione: i centri devono arruolare consecutivamente tutti i pazienti con LRTI. Verranno raccolti i dati di base sulla storia medica e sugli elementi clinici, test diagnostici aggiuntivi, comorbilità, trattamento finale prescritto e motivi del ricovero ospedaliero e della degenza. Dopo una fase pilota/di fattibilità di 3 mesi, il reclutamento dello studio continuerà da marzo 2007 ad aprile 2008.

Ipotesi di studio: la guida PCT sarà non inferiore con, nel peggiore dei casi, un tasso di fallimento combinato superiore del 7,5% rispetto alla pratica di cura standard con un uso totale di AB e un tasso e durata di ospedalizzazione ridotti, rispettivamente.

Analisi: verranno eseguite sulla base di un principio di intenzione di trattare e di protocollo. Con un tasso di fallimento combinato presunto compreso tra il 15% e il 20%, un margine di non inferiorità del 7,5%, un massimo del 5% di perdite al follow-up, un valore del 5% e una potenza del 90%, la dimensione totale del campione è 806 α unilaterale a 1002.

Monitoraggio ad interim: revisione regolare di eventi avversi gravi, qualità e integrità dello studio da parte di un comitato indipendente per la sicurezza e il monitoraggio dei dati. Analisi provvisoria di sicurezza e valutazione in cieco (cioè, con entrambi i bracci raggruppati) dell'accuratezza diagnostica e prognostica dei biomarcatori dopo il 50% dei pazienti reclutati.

Progetti ausiliari: accanto a questo studio verranno eseguiti sei progetti correlati (tra cui, efficacia in termini di costi, influenza infermieristica e sociale sull'ospedalizzazione, valore prognostico di nuovi biomarcatori) per sinergizzare gli sforzi scientifici.

Significato: a causa dell'elevata prevalenza e assorbimento delle risorse ospedaliere, questo studio offrirà il potenziale per grandi miglioramenti nella gestione degli LRTI, insieme a una sostanziale riduzione dei costi di ospedalizzazione e della resistenza agli AB.