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Belinostat und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem hämatologischem Krebs oder anderen Krankheiten

22. Dezember 2014 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-I-Studie zu PXD101 in Kombination mit Azacitidin (5-Aza) bei fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen

In dieser Phase-I-Studie werden die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Belinostat untersucht, wenn es zusammen mit Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem hämatologischem Krebs oder anderen Krankheiten verabreicht wird. Belinostat kann das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert und den Blutfluss zum Krebs blockiert. In der Chemotherapie verwendete Medikamente wie Azacitidin wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder ihre Teilung verhindern. Die gleichzeitige Gabe von Belinostat und Azacitidin kann dazu führen, dass mehr Krebszellen abgetötet werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Bestimmen Sie die maximal verträgliche Dosis von PXD101 (Belinostat), wenn es in Kombination mit Azacitidin verabreicht wird (wenn Azacitidin in einem Dosisbereich verwendet wird, in dem seine Auswirkungen auf die Zelldifferenzierung bekanntermaßen vorherrschend sind) bei Patienten mit fortgeschrittenem hämatologischem Krebs oder anderen Krankheiten.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Identifizieren Sie alle additiven oder synergistischen Wirkungen dieser Therapie auf pharmakodynamische Parameter, einschließlich Apoptose und Reexpression spezifischer Zielgene.

II. Bewerten Sie alle Anzeichen einer klinischen Aktivität (vollständige Remission, teilweise Remission, hämatologische Verbesserung, stabile Erkrankung) dieser Therapie bei diesen Patienten.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosissteigerungsstudie mit Belinostat, gefolgt von einer randomisierten Studie.

Die Patienten erhalten Azacitidin subkutan (SC) und Belinostat intravenös (IV) über 30 Minuten an den Tagen 1–5. Die Kurse werden alle 28 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt. Kohorten von 3–6 Patienten erhalten steigende Belinostat-Dosen, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die derjenigen vorausgeht, bei der bei 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Nachdem die MTD bestimmt wurde, werden weitere Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (mit Triliniendysplasie oder infolge von MDS) randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.

Arm I: Die Patienten erhalten an den Tagen 1–5 Azacitidin SC.

Arm II: Die Patienten erhalten Azacitidin wie in Arm I und Belinostat am MTD IV über 30 Minuten an den Tagen 1–5.

In beiden Armen werden die Kurse alle 28 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Nach Erhalt eines Kurses können Patienten, die randomisiert Arm I zugeteilt wurden, zu einer Behandlung in Arm II wechseln.

Bei Patienten, die in den randomisierten Teil der Studie aufgenommen wurden, werden zu Studienbeginn und bei korrelativen Studien nach Kurs 1 Knochenmarksproben entnommen. Die Proben werden durch Genexpressionsanalyse von p15 und p21, DNA-Methylierung von p15INK4B und Apoptose durch RT-PCR und Durchflusszytometrie untersucht. Es werden auch pharmakodynamische Tests durchgeführt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 2 Jahre lang regelmäßig beobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

56

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital
  • Neuseeland
    • Canterbury
      • Cashmere, Canterbury, Neuseeland, 8022
        • Princess Margaret Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigte Diagnose von 1 der folgenden Erkrankungen:

    • Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML)
    • Rezidivierte oder refraktäre akute Promyelozytäre Leukämie (sowohl Tretinoin als auch Arsentrioxid müssen versagt haben)
    • Rezidivierte oder refraktäre akute lymphoblastische Leukämie
    • Sekundäre AML, einschließlich AML, die aus vorangegangenen hämatologischen Erkrankungen wie myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder myeloproliferativen Störungen resultiert, ODER therapiebedingter AML
    • Chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten Phase oder in der Blastenphase

    • Fortgeschrittene Phasen von Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen myeloproliferativen Störungen, definiert durch ≥ 1 der folgenden:

      • Vorliegen einer Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl und/oder abhängig von der Transfusion roter Blutkörperchen)
      • Vorliegen einer tastbaren Splenomegalie

    • MDS, einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie

      • Es müssen mittlere oder hohe IPSS-Werte (International Prognostic Scoring System) (≥ 0,5) vorliegen.

      • IPSS-Scores mit geringem Risiko sind zulässig, sofern ≥ 1 der folgenden Kriterien erfüllt ist:

        • Hämoglobin < 10 g/dl und/oder abhängig von der Transfusion roter Blutkörperchen
        • Thrombozytenzahl < 50.000/mm³
        • Absolute Neutrophilenzahl < 1.000/mm³
  • Refraktäre Erkrankung ODER es gibt keine Standardtherapie
  • Hinweise auf AML im Zusammenhang mit Dysplasie in der Knochenmarkhistologie bei älteren Patienten (d. h. > 60 Jahre alt), die zuvor unbehandelt waren und nicht für eine Induktionstherapie in Frage kommen oder nicht bereit sind, sich einer Induktionstherapie zu unterziehen
  • Keine bekannte aktive ZNS-Beteiligung an der Krankheit
  • CALGB-Leistungsstatus (PS) 0–2 ODER Karnofsky PS 60–100 %
  • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms)
  • ALT ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (sofern nicht krankheitsbedingt)
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dl
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Negativer Schwangerschaftstest
  • Fruchtbare Patienten müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
  • Es liegen keine allergischen Reaktionen in der Vergangenheit vor, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie PXD101 oder Azacitidin zurückzuführen sind
  • Keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Mannitol
  • Keine Vorgeschichte dosislimitierender Toxizität während der vorherigen Behandlung mit Azacitidin

  • Keine gleichzeitige unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    • Anhaltende oder aktive Infektion
    • Symptomatische Herzinsuffizienz
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzrythmusstörung
    • Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienvoraussetzungen ausschließen würde
  • Keine deutliche Grundverlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 500 ms)
  • Kein langes QT-Syndrom

  • Keine unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der folgenden:

    • Schwerer unkontrollierter Bluthochdruck
    • Unkontrollierte Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit einer primären Herzerkrankung
    • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
    • Unkontrollierte ischämische oder schwere Herzklappenerkrankung
    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Von der vorherigen Therapie erholt
  • Mindestens 2 Wochen seit der vorherigen Chemotherapie (6 Wochen bei Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffen)
  • Mindestens 2 Wochen seit der vorherigen Strahlentherapie
  • Mindestens 4 Wochen seit der vorherigen Untersuchung
  • Mindestens 24 Stunden seit der vorherigen Hydroxyharnstoffgabe
  • Mindestens 2 Wochen seit der vorherigen Behandlung mit Valproinsäure
  • Keine gleichzeitige antiretrovirale Kombinationstherapie für HIV-positive Patienten
  • Keine anderen gleichzeitigen Ermittler
  • Keine gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die eine Torsade de pointes verursachen könnten
  • Keine andere gleichzeitige Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologische Wirkstoffe

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm I (Chemotherapie)
Die Patienten erhalten Azacitidin SC an den Tagen 1–5.
Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
Korrelative Studien
Arzneimittel: Azacitidin
SC gegeben
Andere Namen:
  • 5-AC
  • 5-AZC
  • U-18496
Experimental: Arm II (Chemotherapie, Enzyminhibitortherapie)
Die Patienten erhalten Azacitidin wie in Arm I und Belinostat am MTD IV über 30 Minuten an den Tagen 1–5.
Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
Korrelative Studien
Arzneimittel: Azacitidin
SC gegeben
Andere Namen:
  • 5-AC
  • 5-AZC
  • U-18496
Arzneimittel: Belinostat
Gegeben IV
Andere Namen:
  • PXD101
  • Beleodaq

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis von Belinostat in Kombination mit Azacitidin
Zeitfenster: Kurs 1 (28 Tage)
Bewertet anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0 oder 4.0 des National Cancer Institute (NCI).
Kurs 1 (28 Tage)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderungen pharmakodynamischer Variablen (Zielgenexpression, Apoptose)
Zeitfenster: Kurs 1 (Grundlinie bis Tag 5)
Vergleich zwischen den beiden Gruppen mithilfe von t-Tests bei zwei Stichproben.
Kurs 1 (Grundlinie bis Tag 5)
Zusammenhang zwischen dem Methylierungsstatus, kategorisiert als positiv oder negativ, mit Veränderungen in der Zielgenexpression
Zeitfenster: Ausgangswert, Tage 4 oder 5 und Tage 25–28
Unterscheidet sich durch sequenzspezifische Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Primer. Verglichen mit einem Zwei-Stichproben-t-Test oder einem nichtparametrischen Wilcoxon-Test.
Ausgangswert, Tage 4 oder 5 und Tage 25–28
Klinische Aktivität (vollständige Remission, teilweise Remission, stabile Erkrankung, hämatologische Verbesserung)
Zeitfenster: Nach 4, 8 und 16 Wochen
Aufgezeichnet und tabelliert sowohl für die MTD- als auch für die randomisierten Kohorten.
Nach 4, 8 und 16 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Juli 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juli 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

14. Juli 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

23. Dezember 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Dezember 2014

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2009-00146 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA014599 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • U01CA132123 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • U01CA069852 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • U01CA062491 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • UCCRC-14510A
  • NCI-7285
  • CDR0000486418
  • 14510A (Andere Kennung: University of Chicago Comprehensive Cancer Center)
  • 7285 (CTEP)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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