Internationales Myokarditis-Register (mmr)

Begründung der Studie Aufgrund ihrer einzigartigen Kombination aus morphologischer und funktioneller Bildgebung mit Gewebecharakterisierung ist die kardiovaskuläre Magnetresonanz (CMR) das nicht-invasive diagnostische Mittel der Wahl zur Beurteilung von Myokarditis geworden. Kürzlich wurden diagnostische CMR-Standardkriterien für Myokarditis vorgeschlagen („Lake-Louise-Kriterien“), basierend auf Signalintensitätsmustern in T2-gewichteten Bildern und T1-gewichteten Bildern vor und nach Kontrastmittelgabe 3.

Es fehlen jedoch prognostische Daten zu diesen Kriterien. Darüber hinaus ist der klinische Nutzen dieser Kriterien in einem realen Szenario nicht gut verstanden.

Ziel der Studie ist es, die diagnostischen CMR-Kriterien zur Vorhersage des funktionellen Ergebnisses und der Lebensqualität bei Patienten mit Myokarditis zu evaluieren.

Hintergrund: Myokarditis Eine myokardiale Entzündung, die meistens durch eine myokardiale Beteiligung an einer systemischen Viruserkrankung verursacht wird, kann, obwohl sie typischerweise einen gutartigen Ausgang hat, zu einer anhaltenden myokardialen Schädigung führen. Zu den klinischen Ergebnissen gehören Herzinsuffizienz und Tod. Eine chronische Myokarditis kann zu einer dilatativen Kardiomyopathie fortschreiten, die zu einer Dilatation und Dekompensation eines oder beider Ventrikel führt, was zu einer Herzinsuffizienz mit der Notwendigkeit einer Herztransplantation führt.

Diagnostisches Vorgehen bei Myokarditis Die Diagnose einer Myokarditis wird im Allgemeinen nach Ausschluss anderer Ursachen einer akuten Herzerkrankung gestellt und durch eine Kombination aus Anamnese, körperlicher Untersuchung mit nicht-invasiven oder invasiven Tests gestellt.

Anamnese und klinische Untersuchung müssen weiteren diagnostischen Tests vorausgehen, obwohl der anfängliche Ausbruch einer Myokarditis oft schleichend ist, die Symptome unspezifisch sind und klinische Anzeichen fehlen.

EKG-Befunde wie ST-Veränderungen, AV-Block oder Arrhythmien können mit einer Myokarditis assoziiert sein, obwohl ihre Sensitivität begrenzt ist.

Serologische Biomarker einer Myokardschädigung wie Kreatinkinase und Troponin können erhöht sein; Die Prävalenz eines erhöhten Troponin T bei durch Biopsie nachgewiesener Myokarditis ist jedoch begrenzt, wahrscheinlich aufgrund des Fehlens einer ausgedehnten Nekrose in vielen Fällen.

Die Endomyokardbiopsie (EMB) gilt üblicherweise als Goldstandard zur definitiven Diagnose einer Myokarditis. 1986 definierte eine Gruppe von Pathologen EMB-Kriterien für die Diagnose von Myokarditis, bekannt als "The Dallas Classification System". Diese Klassifikation schlug vor, dass mindestens drei, empfahl jedoch, dass fünf separate Biopsieproben für eine genaue pathologische Analyse entnommen werden mussten. Eine wesentliche Einschränkung dieser Technik besteht darin, dass sie invasiv ist, mit einer Sterblichkeitsrate von 0,4 % und bestimmten Kontraindikationen9. Eine durch eine Virusinfektion verursachte Myokardverletzung könnte auch eine fokale Verteilung aufweisen, die EMB möglicherweise nicht erkennen kann. Nur 10 bis 25 % der Patienten mit klinisch vermuteter Myokarditis haben eine bestätigte Diagnose durch EMB11. Aufgrund der hohen Interobserver-Variabilität bei der Interpretation von EMB und den damit verbundenen Stichprobenfehlern wird der klinische Wert dieser Technik in Frage gestellt.

Die Indium-111(111In)-Antimyosin-Antikörper (AMA)-Szintigraphie verwendet spezifische Antikörper, die auf geschädigte Myozyten abzielen, und ist somit in der Lage, in vivo Nekrose nachzuweisen. Ein Hauptnachteil dieser Technik besteht jedoch darin, dass sie nicht zwischen verschiedenen Ätiologien der Myokardnekrose unterscheiden kann. Es ist auch nicht geeignet, Entzündungen ohne Zelltod nachzuweisen.

Prognostischer Wert diagnostischer Marker Über den prognostischen Wert der verschiedenen diagnostischen Instrumente liegen nur wenige Daten vor. Eine LV-Dysfunktion gilt als wichtigster Indikator für ein schlechteres Outcome bei einer Myokarditis. In neueren Studien wurde jedoch selten eine LV-Dysfunktion beobachtet3; Daher ist dieser Marker in den meisten klinischen Szenarien möglicherweise nicht hilfreich, insbesondere in weniger schweren Fällen mit anhaltenden Symptomen trotz erhaltener Herzfunktion.

Hintergrund: Kardiovaskuläre Magnetresonanz (CMR) Kennzeichen einer akuten Myokarditis sind eine interstitielle lymphozytäre Infiltration mit Ödem und Hyperämie sowie Myokardnekrose3. Interessanterweise können diese durch CMR in einem nicht-invasiven Ansatz unter Verwendung einer Kombination aus Nicht-Kontrast- und Gadolinium-verstärkten Techniken leicht identifiziert werden.

CMR bietet im Gegensatz zu anderen diagnostischen Modalitäten mehrere Vorteile. Es verwendet keine Strahlung oder schädliche Kontrastmittel, das Sichtfeld ist nicht eingeschränkt und die Gewebecharakterisierung kann mit der funktionellen Beurteilung der Ventrikel in derselben Sitzung kombiniert werden.

Die erste klinische Studie mit kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie bei Patienten mit akuter Myokarditis zeigte, dass CMR ein geeignetes Instrument ist, um myokardiale Entzündungen zu erkennen, und zeigte eine Ausbreitung von Gewebeveränderungen von fokaler bis diffuser myokardialer Beteiligung.

Basierend auf früheren Pilotdaten führte dieselbe Gruppe die T2-gewichtete CMR-Bildgebung bei akuter Myokarditis als spezifischen Marker für Myokardödeme ein.

Bereiche mit Gd-Akkumulation in CMR-Bildern, die spät nach der Kontrastmittelgabe aufgenommen wurden („Late Enhancement“), spiegeln eine irreversible Schädigung wider und wurden in etwa 60 % der gemeldeten Myokarditis-Fälle berichtet.

Die diagnostische Sensitivität eines umfassenden CMR-Protokolls beträgt 67 %, mit einer Spezifität von 91 % und einer diagnostischen Genauigkeit von 78 %, was die anderer diagnostischer Ansätze übertrifft. Da die subklinische Myokarditis auch ein Phänomen der Immunantwort ist, wird spekuliert, dass CMR-Parameter, die zur Diagnose einer akuten Myokarditis verwendet werden, auch für die Bildgebung einer subklinischen Myokarditis relevant sein werden. CMR wird zunehmend als der aufkommende diagnostische Standardtest für Myokarditis akzeptiert.

Prognostische CMR-Daten bei Myokarditis Follow-up-Daten zur CMR bei Myokarditis sind noch spärlich. In einer Pilotstudie haben Wagner et al. untersuchten die Entwicklung der relativen Verstärkung im frühen Krankheitsverlauf und nach Monaten bei Patienten mit Myokarditis im Vergleich zu 26 gesunden Patienten. Sie zeigten, dass das myokardiale Kontrastmittel-Enhancement bei vielen Patienten innerhalb einer Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten auf normale Werte zurückging. Bei 2/19 Patienten erholte sich die linksventrikuläre Funktion nicht. Interessanterweise war die Kontrastverstärkung an Tag 28 prädiktiv für die Ejektionsfraktion und das klinische Ergebnis nach 30 Monaten.

Vor kurzem haben Zagrosek et al. lieferten CMR-Follow-up-Daten von 36 Patienten 18 ± 10 Monate nach Myokarditis. Sie zeigten, dass in der akuten Phase das T2-Verhältnis und die relative Verstärkung bei den meisten Patienten erhöht waren (86 % bzw. 80 %) und bei der Nachuntersuchung signifikant abnahmen, was mit einer Verbesserung sowohl der klinischen als auch der linksventrikulären Funktionsparameter verbunden war. Late Enhancement war bei 22 Patienten (63 %) vorhanden und blieb bei 21/22 Patienten bestehen. Das Akutphase-T2-Verhältnis korrelierte signifikant mit der Veränderung des enddiastolischen Volumens.

Der prädiktive Wert jedes der CMR-Marker für Entzündungen (Hyperämie, Ödeme) und Nekrose/Fibrose ist jedoch nicht bekannt, insbesondere im Vergleich zur LV-Funktion bei Vorstellung.

Lernziele

1. Das primäre Ziel besteht darin, die CMR-Kriterien für Myokarditis bei der Vorstellung mit volumetrischen und funktionellen LV-Ergebnismarkern zu vergleichen, die in einer CMR-Follow-up-Studie bei Patienten mit diagnostischen CMR-Kriterien für Myokarditis und in einer Kontrollgruppe erfasst wurden.
2. Das sekundäre Ziel wird der Vergleich der CMR-Kriterien für Myokarditis bei Vorstellung mit der Lebensqualität 12 Monate nach Vorstellung in denselben Gruppen sein.

Studienvariablen

1. CMR-Kriterien für Myokarditis ("Lake-Louise-Kriterien")

   Hinweise auf eine myokardiale Entzündung liegen vor, wenn mindestens 2 von 3 CMR-Kriterien positiv sind. Diese beinhalten:

   • frühes Gd-Verstärkungsverhältnis gleich oder größer als 4,0;
   • regionales oder globales T2-Signalintensitätsverhältnis gleich oder größer als 2,0;
   • mindestens ein Fokus des späten Enhancements.

2. LV-Funktion

   • Ejektionsfraktion,
   • LVEDV,
   • LVESV,
   • LVEDVI,
   • LVESVI,
   • Schlagvolumen,
   • Herzindex,
   • Endsystolische Wandspannung
3. Die Lebensqualität wird durch einen standardisierten Fragebogen quantifiziert

Studiendesign Patienten, die für eine CMR-Studie an das Stephenson Cardiovascular MR Center wegen Verdachts auf Myokarditis überwiesen werden, werden untersucht. Patienten mit CMR-abgeleitetem Hinweis auf Myokarditis (d. h. mindestens zwei positive Lake-Louise-Kriterien in mindestens einem CMR-Scan während der klinisch akuten Phase der Erkrankung) werden als „Myokarditis-positiv“ betrachtet.

Als Kontrollgruppe wurden Patienten mit Verdacht auf Myokarditis überwiesen, die jedoch die diagnostischen CMR-Kriterien für Myokarditis nicht erfüllten und eine normale systolische LV-Funktion aufwiesen. Beide Gruppen erhalten das gleiche Standardprotokoll gemäß den Empfehlungen der Consensus Group.

Follow-up wird zwischen 4 und 8 Wochen nach der ersten Episode und nach 1 Jahr durchgeführt. Die Daten umfassen CMR-Ergebnisse und die Bewertung der Lebensqualität, wie sie durch einen standardisierten Fragebogen quantifiziert werden.

Themen

Rekrutierung

1. Stationäre Patienten, die von Study Nurses in Zusammenarbeit mit betreuenden Kardiologen identifiziert wurden
2. Ambulante Patienten in kardiologischen Kliniken Bildgebungsprotokoll

Alle CMR-Bildgebungen werden auf einem 1,5-T-MRT-System (Avanto®, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) unter Verwendung einer kardialen Phased-Array-Spule mit 32 Kanälen für funktionelle und Late-Enhancement-Bilder und der Körperspule für T2- gewichtete Bilder und frühe Gd-Enhancement-Bilder. Das Protokoll wird wie folgt durchgeführt:

• Funktion des linken Ventrikels Steady-State Free Precession (SSFP)-Gradientenechosequenz Sechs rotatorische Längsachsenansichten mit Schichtdicken von jeweils 10 mm und einem Nullabstand zwischen den Schichten werden durchgeführt, um den gesamten linken Ventrikel abzudecken.
• T2-gewichtete Bildgebung STIR-Spinechosequenz (kurze TI-Inversionswiederherstellung) Drei Kurzachsenschnitte werden in den basalen, mittleren und apikalen Regionen erhalten. Jede Scheibe ist 15 mm dick.

Zu diesem Zeitpunkt wird Gadolinium-DTPA intravenös injiziert.

• Early Enhancement Imaging T1-gewichtete Turbo-Spin-Echo-Sequenz Vor und unmittelbar nach (über 4 Minuten) Verabreichung von 0,1 ml/kg KG Gd-DTPA werden drei Kurzachsenschnitte in den basalen, mittleren und apikalen Regionen erhalten. Jede Scheibe ist 10 mm dick, und die Erfassung erfolgt T1-gewichtet und bei freier Atmung. Wenn die Bildqualität in Kurzachsenansichten unzureichend ist, werden axiale Schichten aufgenommen.
• Late Enhancement Imaging Inversion-Recovery vorbereitete Gradientenechosequenzen mit individueller Bestimmung der Inversionszeit gemäß maximaler Unterdrückung des Myokardsignals, ein Stapel von Kurzachsenansichten und ein Satz von Rotationslangachsenansichten werden 10 Minuten nach der Gd-DTPA-Infusion aufgenommen. Der gesamte linke Ventrikel wird mit Kurzachsenschnitten bedeckt.