Beobachtungsstudie zur Bewertung der Wirkung von Fampyra auf die manuelle Funktion von Personen mit Multipler Sklerose

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronische neurologische Erkrankung bei jungen Erwachsenen und beginnt normalerweise im Alter von 20 bis 40 Jahren. Frauen sind drei- bis viermal häufiger betroffen als Männer. Die Krankheit ist durch zwei Hauptphänotypen gekennzeichnet: schubförmig-remittierender oder progressiver Verlauf.

Die schubförmig remittierende (RR) MS ist die häufigste Krankheitsform und betrifft 60 bis 85 % der Patienten. Diese Form ist durch Rückfälle gekennzeichnet, die zu einer Behinderung führen, gefolgt von Remissionsperioden, die Monate bis Jahrzehnte dauern können. Während der Remission erleben Patienten eine deutliche Verbesserung ihres Zustands.

Diese Form kann sich in einen anderen Krankheitstyp verwandeln: Sekundär progressive (SP) MS, bei der es zwischen den Schüben zu einer kontinuierlichen Verschlechterung der Behinderung kommt.

Primär-progressive (PP) MS ist durch eine fortschreitende Verschlechterung des Zustands des Patienten ohne Remission gekennzeichnet.

MS ist eine komplexe multifaktorielle Erkrankung, der sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren zugrunde liegen. Unterschiedliche Populationen haben eine unterschiedliche Anfälligkeit. Es ist gekennzeichnet durch das Eindringen von Zellen des Immunsystems in das Zentralnervensystem (ZNS), was eine Entzündungsreaktion gegen die Myelin-produzierenden Zellen, die Olgodendrozyten, sowie eine Neurodegeneration hervorruft. Myelin ist ein elektrisch isolierendes Material, das das Axon umgibt und die Weiterleitung elektrischer Signale im ZNS fördert.

Als Folge dieser neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Prozesse im ZNS können verschiedene neurologische Systeme beeinträchtigt werden: motorische, sensorische, visuelle, kognitive Kleinhirn- und Schließmuskeln, was entsprechend zu einer Vielzahl neurologischer Symptome und Anzeichen führt.

Behandlung: Aufgrund des verbesserten Verständnisses der Krankheit in den letzten 10–15 Jahren wurden subkutane Injektionsimmuntherapien für die Langzeitbehandlung entwickelt und zugelassen, darunter Glatirameracetat-Copaxon- und Interferon-Beta-Derivate – Avonex, Rebif und Betaferon sowie Tysabri Behandlung. Ein oral verabreichtes Medikament wurde kürzlich zur Verwendung zugelassen – Gilenya, und weitere werden derzeit entwickelt.

Die Behandlung mit diesen Medikamenten verringert die Krankheitsaktivität, kann die Krankheit jedoch nicht heilen. Diese Behandlungen sind nur bedingt wirksam und nur für Patienten mit RRMS geeignet. Es gibt keine verfügbare Behandlung für Patienten mit PPMS, deren Behinderung im Laufe der Zeit kontinuierlich fortschreitet.

Zusätzlich zu krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs), die immunmodulatorisch wirken und die Krankheitsaktivität und -progression kontrollieren, gibt es nur wenige Behandlungen, die auf spezifische Symptome von MS abzielen, wie zum Beispiel: Provigil zur Behandlung von Müdigkeit.

In Bezug auf Probleme im Zusammenhang mit Spastik und damit verbundenen Gangstörungen, die von über 40 % der MS-Patienten als ihre Hauptbeschwerden angegeben werden, umfassen die derzeitigen Behandlungen: nicht-pharmakologische Behandlungen wie Physiotherapie, Ergotherapie, Hydrotherapie und pharmakologische Behandlungen wie Baclofen, Tizanidin usw Botuliniumtoxin.

Fampyra (Fampridin) wurde kürzlich für die Anwendung bei Patienten mit Gangproblemen zugelassen. Dieses Medikament blockiert Kaliumionenkanäle und verbessert nachweislich das Gehen bei 35 % der Patienten. Eine Besserung ist nach einem Monat Behandlung erkennbar. Derzeit wird dieses Medikament allen MS-Patienten mit Gehbehinderung angeboten, da nicht vorhergesagt werden kann, welche Patienten davon profitieren werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind: Harnwegsinfektion, Schlaflosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Asthenie, Rückenschmerzen.

Weniger häufige Nebenwirkungen: MS-Rückfall, Parästhesie, Nasopharyngitis, Verstopfung, Dyspepsie, Schmerzen im Rachenraum.

Darüber hinaus erhöht das Medikament in hohen Dosen (> 10 mg zweimal täglich) das Risiko für Krampfanfälle und ist daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz und Krampfanfällen in der Vorgeschichte kontraindiziert.

Fampyra wurde für die Behandlung von Gehbehinderungen bei MS-Patienten zugelassen, die Wirkung von Fampyra auf die Handfunktionen bei MS muss jedoch noch untersucht werden. Da Fampyra die Gehfunktionen bei Personen mit MS verbessert, indem es Kaliumkanäle blockiert und dadurch die Nervenleitfähigkeit verbessert, kann es über denselben Mechanismus auch die Funktion der Hände beeinträchtigen.

Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, die Wirkung der Behandlung mit Fampyra auf die Handfunktionen von Patienten mit MS zu bewerten.

PATIENTENREKRUTIERUNG MS-Patienten, die die MS-Zentrumsklinik im Carmel Medical Center besuchen, mit Gehbehinderungen, die für eine Fampyra-Behandlung in Frage kommen, und die auch an manuellen Funktionsstörungen leiden, wird die Teilnahme an dieser Studie angeboten. Die Teilnehmer erhalten von Prof. Miller oder dem von Prof. Miller dazu autorisierten behandelnden Neurologen eine Erläuterung der Studienziele und des Protokolls und unterzeichnen eine Einverständniserklärung. Informationen zu ihrer persönlichen und familiären Krankengeschichte, einschließlich Daten wie Bildung und Beruf, demografische und ethnische Zugehörigkeitsdaten, Daten zu Rauch- und Ernährungsgewohnheiten, werden über Fragebögen gesammelt. Das medizinische Personal füllt vor der Studie klinische Fragebögen mit detaillierten Angaben zum klinischen Status des Patienten aus. Bei Bedarf werden auch Daten aus Krankenakten erhoben. Daten, die über von Teilnehmern und Ärzten ausgefüllte Formulare sowie aus Krankenakten gesammelt werden, werden in einer Excel-Datenbank gespeichert. Das Medikament wird entsprechend der Indikation im israelischen Gesundheitskorb bereitgestellt.

FOLLOW-UP-PROGRAMM Terminplan der Treffen

1. 2-4 Wochen vor Beginn der Fampyra-Behandlung.
2. Einen Monat nach Beginn der Fampyra-Behandlung.
3. 3 Monate nach Beginn der Fampyra-Behandlung.
4. 4 Monate nach Beginn der Fampyra-Behandlung.

Die Einhaltung der Behandlung wird durch die Sammlung der leeren Arzneimittelfläschchen beurteilt.

In jedem der 4 Treffen werden die folgenden Bewertungen durchgeführt:

I. Bewertung der manuellen Funktion:

1. Computerized Penmanship Evaluation Tool (ComPET) – Ein objektives Bewertungstool, einschließlich digitalisierender Tablet- und Online-Handschriftdatenerfassungs- und -analysesoftware. Dieses einzigartige Datenerfassungs- und -analyseprogramm umfasst eine Reihe computergestützter Online-Aufgaben, die in C++ programmiert und über implementiert wurden MATLAB-Software-Toolkits wurden verwendet, um die Stimuli zu verwalten und die Daten zu sammeln und zu analysieren. Die Schreibaufgaben wurden auf liniertem Papier im A4-Format (Abstand = 0,5 cm) durchgeführt, das mit einem drahtlosen elektronischen Stift mit einer druckempfindlichen Tintenspitze (Modell Bis 401). Die Stiftgröße und das Gewicht ähneln denen eines normalen Stifts (Länge = 150 mm, Umfang = 35 mm, Gewicht = 11 g). Verschiebung, Druck und Winkel der Stiftspitze wurden mit 100 Hz über einen 90-MHz-Pentium-Laptop-Computer gemessen. Zu den Schreibaufgaben gehören die Unterschrift des Teilnehmers und das Abschreiben eines kurzen Absatzes. Der Grund für die Auswahl dieser Elemente war, dass es sich bei beiden um häufig auftretende funktionale Aufgaben handelt, die für den Teilnehmer relevant sind. Das Unterschreiben mit der eigenen Unterschrift ist vertrauter und wird daher fast automatisch ausgeführt. Das Kopieren eines kurzen Absatzes ist etwas komplexer und länger und würde daher die alltägliche Leistung bei längeren Aufgaben widerspiegeln, die wahrnehmungsmotorische Komponenten und Integration erfordern.

   Das System erfasst zeitliche, räumliche und Druckdaten. Die Ergebnismaße, die auf früheren Studienergebnissen und den bekannten Merkmalen von Patienten mit MS basieren, umfassten die On-Paper- und In-Air-Zeit (d. h. die Zeit beim Schreiben, in der der Stift nicht mit dem Papier in Sekunden in Kontakt kommt) für die gesamte Aufgabe oder für jedes Segment, mittlere Segmentbreite und -länge in Millimetern sowie mittlerer Druck und mittlere Standardabweichung des Drucks in nicht skalierten Einheiten von 0-1023. Dieses computergestützte System ermöglicht die dynamische Auswertung der Handschrift; Frühere Studien haben die diskriminierende Gültigkeit des ComPET zwischen Kontrollgruppen und Gruppen von Teilnehmern mit unterschiedlichen Pathologien sowie zwischen Altersgruppen nachgewiesen. Gleichzeitige Gültigkeit wurde ebenfalls festgestellt.

   Der Schreibtext wird je nach Patientenwunsch in hebräischer, russischer und arabischer Sprache verfasst.

   Der Text, den die Teilnehmer kopieren sollten, ist in Anhang 1 beigefügt.

2. Nine-Loch-Peg-Test – Dies ist ein einfacher Test zur Bewertung der Koordination und Feinmotorik, der sich in früheren Studien als zuverlässig erwiesen hat. Dies ist ein zeitgesteuerter Test, bei dem der Patient neun kleine Stifte in neun entsprechende Löcher einführen muss.
3. Arthritis-Handfunktionstest – Dieser Test umfasst eine Liste von täglichen Aktivitätstests. Die Patienten führen 5 Aufgaben aus: Schnürsenkel binden, zwei Sicherheitsnadeln befestigen/lösen, ein Glas Wasser einschenken, zuknöpfen und Münzen in einen Behälter werfen. Die Aktivitäten werden zeitlich festgelegt und eine entsprechende Punktzahl vergeben.
4. Jamar Dynamometer – Dieses Gerät dient zur Dokumentation der manuellen Funktion durch Messung der Griffstärke. Es basiert auf der Hydraulik und misst die isometrische Kraft. Es hat sich in früheren Studien als zuverlässig und sicher erwiesen.
5. Quetschmessgerät – Bei diesem Test wird das Gerät zwischen zwei Fingern (Daumen und Zeigefinger) gehalten und misst die Quetschstärke in der Hand. Es ist ein nützliches Hilfsmittel zur Früherkennung motorischer Funktionsverluste.
6. Dreiser-Funktionsindex – Dies ist ein Fragebogen mit zehn Fragen, der Aspekte der täglichen manuellen Funktion bewertet, wie z. B. das Halten von Besteck, das Zuknöpfen, das Öffnen von Schlössern mit Schlüsseln usw. Dieser Fragebogen wird häufig zur Beurteilung der manuellen Funktion von Patienten mit Arthrose verwendet.

II. Beurteilung der Gehfähigkeit:

Da Fampyra nachweislich das Gehen bei etwa 35 % der Patienten verbessert, wird bei Teilnehmern mit Gehbehinderungen und Handfunktionsstörungen die Verbesserung der Handfunktion mit der Verbesserung des Gehens verglichen.

Wie bereits erwähnt, ist dieses Medikament bei der Behandlung von Mobilitätsproblemen nur bei 35 % der Patienten wirksam. Daher werden die Forscher die Verbesserung des Gehens bewerten und sie mit der Verbesserung der Handfunktion vergleichen.

1. Zeitgesteuertes 25-Fuß-Gehen – Dieser Test bewertet die Gehgeschwindigkeit. Es wurde verwendet, um die Verbesserung der Gehfähigkeit in den klinischen Studien mit Fampyra zu messen.
2. 12MSWS-Fragebogen – ein Fragebogen mit 12 Fragen, der speziell zur Beurteilung der Gehfähigkeit von MS-Patienten entwickelt wurde.

III. Allgemeine Funktion und Fragebögen:

1. Allgemeine neurologische Funktion einschließlich erweiterter Behinderungsstatusskala (EDSS).
2. Mini-Mental-Staatsexamen.
3. Geriatrische Depressionsskala.
4. Fragebogen zum täglichen Leben.
5. Fragebogen zu persönlichen, familiären und schriftlichen Merkmalen.
6. Fragebogen zur Diagnostik und Krankengeschichte.
7. Fragebogen zur Nachuntersuchung und zur klinischen Anamnese.