Observationeel onderzoek ter beoordeling van het effect van Fampyra op de handmatige functie van personen met multiple sclerose

ACHTERGROND EN RATIONALE Multiple sclerose (MS) is de meest voorkomende chronische neurologische aandoening bij jongvolwassenen en begint gewoonlijk op de leeftijd van 20-40 jaar. Vrouwen worden 3-4 keer meer getroffen dan mannen. De ziekte wordt gekenmerkt door 2 hoofdfenotypes: relapsing-remitting of progressief beloop.

Relapsing-remitting (RR) MS is het meest voorkomende type ziekte en treft 60 tot 85% van de patiënten. Deze vorm wordt gekenmerkt door terugvallen die leiden tot invaliditeit, gevolgd door perioden van remissie die maanden tot tientallen jaren kunnen duren. Tijdens remissie ervaren patiënten een significante verbetering van hun toestand.

Deze vorm kan veranderen in een ander ziektetype: Secundaire progressieve (SP) MS, waarbij er een voortdurende verslechtering van de invaliditeit is tussen terugvallen.

Primair-progressieve (PP) MS wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van de toestand van de patiënt zonder remissie.

MS is een complexe multifactoriële ziekte, met onderliggende zowel genetische als omgevingsfactoren. Verschillende populaties hebben verschillende gevoeligheid. Het wordt gekenmerkt door de invasie van cellen van het immuunsysteem in het centrale zenuwstelsel (CZS), wat een ontstekingsreactie veroorzaakt tegen de myeline-producerende cellen, de olgodendrocyten en neurodegeneratie. Myeline is een elektrisch isolerend materiaal dat het axon omringt en de doorgang van elektrische signalen binnen het centrale zenuwstelsel verbetert.

Als gevolg van deze neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve processen in het CZS kunnen de verschillende neurologische systemen worden aangetast: motorische, sensorische, visuele, cognitieve cerrebellaire en sluitspieren, wat dienovereenkomstig leidt tot een verscheidenheid aan neurologische symptomen en tekenen.

Behandeling: Naar aanleiding van het toegenomen inzicht in de ziekte in de afgelopen 10-15 jaar, werden subcutane injectie-immunotherapieën die beschikbaar zijn voor de langetermijnbehandeling, waaronder Glatirameer-acetaat-copaxon en interferon-bèta-derivaten-Avonex, Rebif en Betaferon en Tysabri, ontwikkeld en goedgekeurd voor behandeling. Een oraal toegediend medicijn is onlangs goedgekeurd voor gebruik - Gilenya, en andere worden momenteel ontwikkeld.

Behandeling met deze medicijnen vermindert de ziekteactiviteit, maar kan de ziekte niet genezen. Deze behandelingen zijn slechts gedeeltelijk efficiënt en zijn alleen geschikt voor patiënten met RRMS. Er is geen behandeling beschikbaar voor patiënten met PPMS bij wie de handicap in de loop van de tijd voortdurend voortschrijdt.

Naast ziektemodificerende therapieën (DMT's) die immunomodulerend zijn voor het beheersen van ziekteactiviteit en -progressie, zijn er weinig behandelingen voor het aanpakken van specifieke symptomen van MS, zoals: Provigil voor de behandeling van vermoeidheid.

Met betrekking tot problemen in verband met spasticiteit en aanverwante loopproblemen, die door meer dan 40% van de MS-patiënten als hun belangrijkste klacht worden genoemd, omvatten de huidige behandelingen: niet-medicamenteuze behandelingen zoals fysiotherapie, ergotherapie, hydrotherapie en farmacologische behandelingen zoals baclofen, tizanidine en Botulinium toxine.

Fampyra (Fampridine) is onlangs goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met loopproblemen. Dit medicijn werkt door kaliumionenkanalen te blokkeren en het is bewezen dat het bij 35% van de patiënten het lopen verbetert. Verbetering kan worden gezien na een maand behandeling. Momenteel wordt dit medicijn aangeboden aan alle MS-patiënten met loopproblemen, omdat niet kan worden voorspeld welke patiënten er baat bij zullen hebben.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn: urineweginfectie, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, asthenie, rugpijn.

Minder vaak voorkomende bijwerking: MS-terugval, Paresthesie, Nasofaryngitis, Constipatie, Dyspepsie, Faryngolaryngeale pijn.

Bovendien verhoogt het geneesmiddel in hoge doses (> 10 mg tweemaal daags) het risico op toevallen en is het daarom gecontra-indiceerd bij patiënten met matig tot ernstig nierfalen en een voorgeschiedenis van toevallen.

Fampyra is goedgekeurd voor de behandeling van loopproblemen bij MS-patiënten, maar het effect van Fampyra op handfuncties bij MS moet nog worden onderzocht. Aangezien Fampyra de loopfuncties bij personen met MS verbetert door kaliumkanalen te blokkeren en daardoor de zenuwgeleiding te verbeteren, kan het via hetzelfde mechanisme ook de handfuncties beïnvloeden.

Het doel van dit onderzoeksproject is om het effect van behandeling met Fampyra op de handfuncties van patiënten met MS te beoordelen.

PATIËNTENWERVING MS-patiënten die de MS-centrumkliniek in het Carmel Medical Center bezoeken, met een loophandicap die in aanmerking komt voor Fampyra-behandeling, en die ook manuele disfunctie hebben, zullen worden aangeboden om deel te nemen aan dit onderzoek. Deelnemers krijgen uitleg van prof. Miller, of de behandelende neuroloog die door prof. Miller is gemachtigd om dit te doen, over de onderzoeksdoelen en het protocol, en ondertekenen een geïnformeerde toestemming. Informatie over hun persoonlijke en familiale medische geschiedenis, inclusief gegevens zoals opleiding en beroep, demografische en etniciteitsgegevens, gegevens over roken en voedingsgewoonten, zal worden verzameld via vragenlijsten. Medisch personeel zal voorafgaand aan het onderzoek klinische vragenlijsten invullen met gedetailleerde informatie over de klinische status van de patiënt. Indien nodig worden ook gegevens uit medische dossiers verzameld. Gegevens verzameld via door deelnemers en door artsen ingevulde formulieren en uit medische dossiers worden opgeslagen in een Excel-database. De medicatie wordt verstrekt volgens de indicatie in het Israëlische gezondheidsmandje.

VERVOLGPROGRAMMA Vergaderschema

1. 2-4 weken voor aanvang van de Fampyra-behandeling.
2. Een maand na het starten van de Fampyra-behandeling.
3. 3 maanden na het starten van de Fampyra-behandeling.
4. 4 maanden na het starten van de Fampyra-behandeling.

Naleving van de behandeling zal worden beoordeeld door het verzamelen van de lege flacons van de medicatie.

In elk van de 4 bijeenkomsten worden de volgende evaluaties uitgevoerd:

I. Evaluatie van handmatige functie:

1. Computerized Penmanship Evaluation Tool (ComPET) - Een objectief evaluatietool, inclusief digitaliserende tablet en online software voor het verzamelen en analyseren van handschriftgegevens. Dit unieke programma voor gegevensverzameling en -analyse, inclusief een reeks online, geautomatiseerde taken geprogrammeerd in C++ en geïmplementeerd MATLAB-softwaretoolkits werden gebruikt om de stimuli te beheren en om de gegevens te verzamelen en te analyseren. De schrijftaken werden uitgevoerd op gelinieerd A4-papier (afstand = 0,5 cm) dat op het oppervlak van een WACOM Intuos II (407 x 417 x 36,3 mm) x-y-digitaliserende tablet was aangebracht met behulp van een draadloze elektronische pen met een drukgevoelige inktpunt (model Tot 401). De grootte en het gewicht van de pen zijn vergelijkbaar met die van een normale pen (lengte=150 mm, omtrek=35 mm, gewicht=11 g). Verplaatsing, druk en penpunthoek werden bemonsterd bij 100 Hz via een 90 MHz Pentium-laptopcomputer. Schrijftaken omvatten de handtekening van de deelnemer en het kopiëren van een korte paragraaf. De reden voor de selectie van deze items was dat het beide veelvoorkomende functionele taken zijn die relevant zijn voor de deelnemer. Het ondertekenen van een handtekening is vertrouwder en wordt daarom bijna automatisch uitgevoerd. Het overnemen van een korte alinea is iets complexer en langduriger en weerspiegelt dus de dagelijkse prestaties tijdens langdurige taken die perceptueel-motorische componenten en integratie met zich meebrengen.

   Het systeem bemonstert temporele, ruimtelijke en drukgegevens. De uitkomstmaten, gebaseerd op eerdere onderzoeksresultaten en de bekende kenmerken van patiënten met MS, omvatten tijd op papier en in de lucht (d.w.z. de tijd tijdens het schrijven waarin de pen geen contact maakt met het papier in seconden) voor de hele taak of voor elk segment, gemiddelde segmentbreedte en -lengte in millimeters, en gemiddelde druk en gemiddelde standaarddeviatie van druk in niet-geschaalde eenheden van 0-1023. Dit geautomatiseerde systeem maakt dynamische handschriftevaluatie mogelijk; eerdere studies hebben de discriminerende validiteit van de ComPET vastgesteld tussen controlegroep en groepen deelnemers met verschillende pathologieën, evenals tussen leeftijdsgroepen. Gelijktijdige validiteit werd ook vastgesteld.

   De geschreven tekst zal in de Hebreeuwse, Russische en Arabische taal zijn, afhankelijk van de voorkeur van de patiënt.

   De tekst die de deelnemers wordt verzocht te kopiëren, is opgenomen in bijlage 1.

2. Nine Hole Peg-test - Dit is een eenvoudige test om coördinatie en fijne motoriek te evalueren, die betrouwbaar is gebleken in eerdere studies. Dit is een getimede test waarbij de patiënt negen kleine pinnen in negen overeenkomstige gaten moet steken.
3. Artritis Handfunctietest - Deze test bevat een lijst met tests voor dagelijkse activiteiten. Patiënten voeren 5 taken uit: schoenveters strikken, 2 veiligheidsspelden vastmaken/losmaken, een glas water inschenken, knopen dichtmaken en munten in een bakje doen. Activiteiten worden getimed en dienovereenkomstig wordt een score gegeven.
4. Jamar-dynamometer - Dit apparaat dient om de handmatige functie te documenteren door de grijpkracht te meten. Het is gebaseerd op hydrauliek en meet isometrische sterkte. In eerdere onderzoeken is bewezen dat het betrouwbaar en veilig is.
5. Knijpmeter - Bij deze test wordt het apparaat tussen twee vingers (duim en wijsvinger) gehouden en wordt de knijpkracht in de hand gemeten. Het is een handig hulpmiddel voor de vroege opsporing van motorische functieverlies.
6. Dreiser Functional Index - Dit is een vragenlijst met tien vragen die aspecten van de dagelijkse handmatige functie evalueert, zoals bestek vasthouden, dichtknopen, sloten openen met sleutels, enz. Deze vragenlijst wordt veel gebruikt om de manuele functie van patiënten met artrose te evalueren.

II. Evaluatie van ambulatie:

Aangezien is aangetoond dat Fampyra het lopen verbetert bij ongeveer 35% van de patiënten, zal verbetering van de handfunctie bij deelnemers met zowel loop- als handfunctiebeperkingen worden vergeleken met verbetering van het lopen.

Zoals eerder vermeld, is dit medicijn effectief voor de behandeling van mobiliteitsproblemen bij slechts 35% van de patiënten. Daarom zullen de onderzoekers de loopverbetering evalueren en vergelijken met de verbetering van de handfunctie.

1. Getimede wandeling van 25 voet - Deze test beoordeelt de loopsnelheid. Het werd gebruikt om de verbetering van het lopen te meten in de klinische onderzoeken met Fampyra.
2. 12MSWS-vragenlijst - een vragenlijst met 12 vragen die speciaal is ontworpen om de mobiliteit van MS-patiënten te beoordelen.

III. Algemene functie en vragenlijsten:

1. Algemene neurologische functie inclusief Expanded Disability Status Scale (EDSS).
2. Mini-mentaal staatsexamen.
3. Geriatrische depressieschaal.
4. Vragenlijst dagelijks leven.
5. Vragenlijst persoonlijke, familiale en schrijfkenmerken.
6. Diagnostische en klinische geschiedenisvragenlijst.
7. Follow-up en vragenlijst over de klinische geschiedenis.