Imatinib und Carvedilol gegen hohen Blutdruck in der Lunge bei Erwachsenen mit Sichelzellenanämie

• Zulassungskriterien
• Probanden ab 18 Jahren
• Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Probanden mit SCD und früherem RHC, die einen mPAP von mindestens 25 mmHg dokumentieren
• Verdacht auf pulmonale Hypertonie aufgrund eines der folgenden Kriterien:

<TAB>- Atemnot bei Anstrengung

<TAB>- echokardiographischer Nachweis einer Trikuspidalinsuffizienz (TRV größer oder gleich 2,7 m/s)

<TAB> – Oxy-Hämoglobin-Entsättigung während des sechsminütigen Gehtests

<TAB> – Hypoxie, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert

<TAB>- Pedalödem

<TAB>- Aszites

<TAB>- erhöhtes BNP

<TAB>- oder Vorgeschichte eines akuten Thoraxsyndroms, eines Schlaganfalls oder einer anderen schwerwiegenden Komplikation einer Gefäßverschlusskrankheit

<TAB> – Vorgeschichte von Brustschmerzen, synkopalen Ereignissen oder thromboembolischen Ereignissen

<TAB> – Der überweisende Arzt kann den Patienten wegen anderer verdächtiger Symptome oder Befunde von SCD-PH überweisen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Arm A (Imatinib)

1. Erfüllung der Screening-Kriterien
2. Probanden ab 18 Jahren
3. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen zustimmen, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich vaginaler Verhütungsringe und Verhütungspflaster, Barriere-Kontrazeptiva wie Kondome, ein Intrauterinpessar (IUP) oder Abstinenz). Dies liegt daran, dass die Auswirkungen von Imatinibmesylat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus nicht vollständig bekannt sind.
4. Diagnose der Sichelzellenanämie (Elektrophorese oder HPLC)
5. Dokumentation von SS-, SC-, S-Beta-Thalassämie oder anderen wichtigen Sichelphänotypen)
6. Diagnose von Sichelzellenanämie-assoziierter pulmonaler Hypertonie durch Rechtsherzkatheterisierung (mittlerer PAP größer oder gleich 25 mmHg UND PCWP kleiner oder gleich 15 mmHg mit PVR größer oder gleich 3,0 Wood-Einheiten)
7. Symptome der WHO-Funktionsklasse II oder III

Arm B (Carvedilol)

1. Erfüllung der Screening-Kriterien
2. Rechtsherzkatheterisierung (mittlerer PAP größer oder gleich 25 mmHg UND PCWP > 15 mmHg).
3. Klinisch stabil für mindestens 6 Wochen vor der Einschreibung. PAH-Behandlungen müssen vor Beginn der Studienmedikation drei Monate lang stabil sein. Prostacyclin-Analoga, Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitoren und Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten sind allein oder in Kombination zulässig
4. Diagnose der Sichelzellenanämie (Elektrophorese oder HPLC-Dokumentation von SS, SC, S-Beta-Thalassämie oder anderen wichtigen Sichelzellanämie-Phänotypen)
5. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen zustimmen, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich vaginaler Verhütungsringe und Verhütungspflaster, Barriere-Kontrazeptiva wie Kondome, ein Intrauterinpessar (IUP) oder Abstinenz). Dies liegt daran, dass die Auswirkungen von Carvedilol in der Schwangerschaft nicht bekannt sind (Schwangerschaftsrisikofaktor C).
6. Probanden ab 18 Jahren
7. Symptome der WHO-Funktionsklasse II oder III

Arm C (Hyperdynamisch)

1. Sichelzellenanämie
2. Diagnose von Sichelzellenanämie-assoziierter pulmonaler Hypertonie durch Rechtsherzkatheterisierung (mittlerer PAP größer oder gleich 25 mmHg UND PCWP kleiner oder gleich 15 mmHg mit PVR < 3,0 Wood s Einheiten)
3. Probanden ab 18 Jahren

Arm D

1) Qualifizieren Sie sich nicht für Arm A, B oder C, nachdem Sie die Basisbewertungen abgeschlossen haben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Arm A (Imatinib):

1. Aktuelle Schwangerschaft und Stillzeit.
2. Lebenserwartung weniger als 6 Monate.
3. Symptome der WHO-Funktionsklasse IV oder NYHA-IV-Dyspnoe.

4. Vorliegen eines medizinischen Zustands, der vom Arzt des Probanden als Ursache für die pulmonale Hypertonie des Probanden angesehen wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   <TAB>- Sklerodermie.

   <TAB> – Bekannte signifikante obstruktive oder restriktive Atemwegserkrankung mit FEV1, FVC oder TLC unter 60 Prozent des vorhergesagten Normalwerts.

   <TAB> – Bekannte Diagnose des Adipositas-Hypoventilations-Syndroms.

   <TAB>- Portale Hypertonie oder kindliche Zirrhose der Klasse B oder C.

   <TAB>- Signifikante linksventrikuläre Dysfunktion (LVEF unter 50 Prozent), signifikante ischämische, Herzklappen-, konstriktive oder restriktive Herzerkrankung.

5. Anhaltend unkontrollierte schwere systemische Hypertonie (SBP über 160 mmHg oder DBP über 100 mmHg)
6. Klinische Diagnose einer dekompensierten Herzinsuffizienz

7. Jeder Beginn einer neuen therapeutischen Intervention innerhalb der letzten 90 Tage oder eine Dosisänderung innerhalb von 30 Tagen, von der erwartet wird, dass sie Auswirkungen auf die pulmonale Hypertonie hat, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. <TAB>Spezifische Medikamente gegen pulmonale Hypertonie (z. B. Prostacyclin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Phosphodiestrase-5-Hemmer)
   2. <TAB>Hydroxyharnstoff
   3. <TAB>Geplante Bluttransfusionen oder Austauschtransfusionen
8. Jede akute oder chronische, körperliche oder psychiatrische Beeinträchtigung, die wahrscheinlich die Fähigkeit des Probanden einschränkt, die von den Prüfärzten festgelegten Studienanforderungen zu erfüllen.

9. Personen mit unzureichender Organfunktion oder Hämatopoese wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1200/mcL
   2. Thrombozytenzahl < 50.000 / mcL
   3. ALT (SGPT) > 3-fache Obergrenze des Normalwerts
   4. Kreatinin größer oder gleich 2,0 mg/dl
   5. Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m²
10. Probanden, die an einer anderen interventionellen Arzneimittelstudie teilgenommen haben.
11. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Imatinib.
12. Jeder bekannte gleichzeitige Zustand, der die Fähigkeit der Ermittler beeinträchtigen könnte, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse zu überwachen.
13. Jede vorherige Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor innerhalb der letzten 90 Tage.

14. Jede akute Erkrankung im Zusammenhang mit SCD, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von zwei Wochen erfordert. Dazu gehören unter anderem:

    1. <TAB>Akute vaso-okklusive Schmerzkrise.
    2. <TAB>Akutes Thoraxsyndrom
    3. <TAB>Erhebliche Infektion der oberen oder unteren Atemwege
15. Erhebliche Infektion der oberen oder unteren Atemwege, die einen Krankenhausaufenthalt oder einen Besuch in der Notaufnahme innerhalb von 2 Wochen erfordert.
16. HIV-positive Personen unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sowie schwerer Immunsuppression).
17. Akute Lungenembolie innerhalb der letzten 90 Tage.

In dieses Protokoll aufgenommene Probanden, die aufgrund der oben genannten Kriterien ausgeschlossen werden, können fortfahren, wenn sich ihre Umstände ändern, um die Anforderungen der Ausschlusskriterien zu erfüllen.

Arm B (Carvedilol)

1. Aktuelle Schwangerschaft und Stillzeit
2. Lebenserwartung weniger als 6 Monate.
3. Symptome der WHO-Funktionsklasse IV oder NYHA-IV-Dyspnoe.

4. Vorliegen der folgenden Erkrankungen, die als Ursache für die pulmonale Hypertonie des Patienten gelten:

   1. <TAB>Sklerodermie
   2. <TAB>Bekannte signifikante obstruktive oder restriktive Atemwegserkrankung mit FEV1, FVC oder TLC unter 60 Prozent des vorhergesagten Normalwerts.
   3. <TAB>Bekannte Diagnose des Adipositas-Hypoventilations-Syndroms.
   4. <TAB>Portale Hypertonie oder jede Form einer schweren Leberfunktionsstörung.
   5. <TAB>Strukturelle oder angeborene Herzerkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie die pulmonale Hypertonie verursachen
5. Dekompensierte linksventrikuläre Insuffizienz, die eine intravenöse inotrope Therapie erfordert
6. Anhaltende Hypotonie (SBP unter 90 mmHg oder DBP unter 50 mmHg).
7. Jeder Proband mit einer Ausgangsherzfrequenz von weniger als oder gleich 60 Schlägen pro Minute, einem Sick-Sinus-Syndrom oder einem AV-Block zweiten oder dritten Grades.

8. Jeder Beginn einer neuen therapeutischen Intervention innerhalb der letzten 90 Tage oder eine Dosisänderung innerhalb von 30 Tagen, von der erwartet wird, dass sie Auswirkungen auf die pulmonale Hypertonie hat, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. <TAB>Spezifische Medikamente gegen pulmonale Hypertonie (z. B. Prostacyclin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Phosphodiestrase-5-Hemmer)
   2. <TAB>Hydroxyharnstoff
   3. <TAB>Geplante Bluttransfusionen oder Austauschtransfusionen
9. Jede akute oder chronische, körperliche oder psychiatrische Beeinträchtigung, die wahrscheinlich die Fähigkeit des Probanden einschränkt, die von den Prüfärzten festgelegten Studienanforderungen zu erfüllen.
10. Probanden, die an einer anderen interventionellen Studie teilgenommen haben.
11. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Carvedilol
12. Jeder bekannte gleichzeitige Zustand, der die Fähigkeit der Ermittler beeinträchtigen könnte, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse zu überwachen
13. Verwendung von Betablockern innerhalb der letzten 90 Tage.
14. Herzindex < 1,8 l/min (2)
15. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/m(2))

16. Jede akute Erkrankung im Zusammenhang mit SCD, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von zwei Wochen erfordert. Dazu gehören unter anderem:

    1. <TAB>Akute vaso-okklusive Schmerzkrise.
    2. <TAB>Akutes Thoraxsyndrom
    3. <TAB>Erhebliche Infektion der oberen oder unteren Atemwege, die einen Krankenhausaufenthalt oder einen Besuch in der Notaufnahme erfordert
17. Erhebliche Infektion der oberen oder unteren Atemwege, die einen Krankenhausaufenthalt oder einen Besuch in der Notaufnahme innerhalb von 2 Wochen erfordert.
18. HIV-positive Personen unter hochaktiver antiretroviraler Therapie aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen.
19. Personen mit aktiver Hepatitis-Infektion, da die Überwachung der arzneimittelbedingten Lebertoxizität erschwert wird.
20. Akute Lungenembolie innerhalb der letzten 90 Tage.
21. Leberfunktionsstörungen (Screening-Serum-ALT > 5-fache Obergrenze)
22. Personen mit schwerem Asthma, definiert durch das Vorliegen eines oder mehrerer der folgenden Symptome:

<TAB> – Vorhandensein von Asthmasymptomen im Laufe des Tages

<TAB> – Nächtliche Symptome jede Nacht

<TAB>- Bedarf an Notfallmedikamenten mehrmals täglich

<TAB> – Zwei oder mehr akute Asthma-Exazerbationen, die eine systemische Steroidtherapie erforderten, innerhalb des vorangegangenen Jahres

<TAB> – Ein reduziertes FEV1/FVC-Verhältnis oder FEV1 unter 60 Prozent des vorhergesagten Normalwerts.

In dieses Protokoll aufgenommene Probanden, die aufgrund der oben genannten Kriterien ausgeschlossen werden, können fortfahren, wenn sich ihre Umstände ändern, um die Anforderungen der Ausschlusskriterien zu erfüllen.

Arm C (Hyperdynamisch)

1) Es gibt keine Ausschlusskriterien.

Arm D

1) Es gibt keine Ausschlusskriterien.