Imatinib och karvedilol för högt blodtryck i lungorna hos vuxna med sicklecellssjukdom

• Urvalskriterier
• Försökspersoner 18 år eller äldre
• Måste kunna ge skriftligt informerat samtycke
• Försökspersoner med SCD och tidigare RHC som dokumenterar mPAP större än eller lika med 25 mmHg
• Misstanke om pulmonell hypertoni baserat på något av nedanstående kriterium:

<TAB>- andnöd vid ansträngning

<TAB>- ekokardiografiska tecken på trikuspidal insufficiens (TRV större än eller lika med 2,7 m/s)

<TAB>- oxi-hemoglobin-desaturation under sex minuters gångtest

<TAB>- hypoxi som kräver extra syre

<TAB>- pedalödem

<TAB>- ascites

<TAB>- förhöjd BNP

<TAB>- eller historia av akut bröstsyndrom, stroke eller annan allvarlig komplikation av vaso-ocklusiv sjukdom

<TAB>- historia av bröstsmärtor, synkopala händelser eller tromboemboliska händelser

<TAB>- Den remitterande läkaren kan hänvisa patienten för andra misstänkta symtom eller fynd av SCD-PH

INKLUSIONSKRITERIER:

Arm A (Imatinib)

1. Uppfyllelse av screeningkriterier
2. Försökspersoner 18 år eller äldre
3. Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner måste gå med på att använda tillförlitliga preventivmedel (p-piller, andra hormonella preventivmedel inklusive vaginala preventivmedelsringar och p-plåster, barriärpreventivmedel som kondomer, spiral eller abstinens). Detta beror på att effekterna av imatinibmesylat på det växande mänskliga fostret inte är helt kända.
4. Diagnos av sicklecellssjukdom (elektrofores eller HPLC)
5. Dokumentation av SS, SC, S-Beta talassemi eller andra större sickling-fenotyper)
6. Diagnos av sicklecellssjukdom associerad pulmonell hypertoni genom kateterisering av höger hjärta (genomsnittlig PAP större än eller lika med 25 mmHg OCH PCWP mindre än eller lika med 15 mmHg med PVR större än eller lika med 3,0 Wood s Units)
7. WHO:s funktionsklass II eller III symtom

Arm B (Carvedilol)

1. Uppfyllelse av screeningkriterier
2. Höger hjärtkateterisering (genomsnittlig PAP större än eller lika med 25 mmHg OCH PCWP > 15 mmHg
3. Kliniskt stabil i minst 6 veckor före inskrivning. PAH-behandlingar måste vara stabila i tre månader innan studieläkemedlet påbörjas. Prostacyklinanaloger, fosfodiesterashämmare av typ 5 och endotelin-1-receptorantagonister är alla tillåtna, ensamma eller i kombination
4. Diagnos av sicklecellssjukdom (elektrofores eller HPLC-dokumentation av SS, SC, S-Beta talassemi eller andra stora sickling-fenotyper)
5. Kvinnor i fertil ålder och manliga försökspersoner måste gå med på att använda tillförlitliga preventivmedel (p-piller, andra hormonella preventivmedel inklusive vaginala preventivmedelsringar och p-plåster, barriärpreventivmedel som kondomer, spiral eller abstinens). Detta beror på att effekterna av Carvedilol under graviditet är okända (graviditetsriskfaktor C).
6. Försökspersoner 18 år eller äldre
7. WHO:s funktionsklass II eller III symtom

Arm C (hyperdynamisk)

1. Sicklecellanemi
2. Diagnos av sicklecellssjukdom associerad pulmonell hypertoni genom kateterisering av höger hjärta (genomsnittlig PAP större än eller lika med 25 mmHg OCH PCWP mindre än eller lika med 15 mmHg med PVR < 3,0 Wood s Units)
3. Försökspersoner 18 år eller äldre

Arm D

1) Kvalificera dig inte för arm A, B eller C efter att ha slutfört baslinjebedömningarna.

EXKLUSIONS KRITERIER

Arm A (Imatinib):

1. Aktuell graviditet och amning.
2. Förväntad livslängd mindre än 6 månader.
3. WHO funktionsklass IV symtom eller NYHA-IV dyspné.

4. Förekomst av något av de medicinska tillstånd som anses vara orsaken till patientens pulmonella hypertoni av patientens läkare, inklusive men inte begränsat till:

   <TAB>- Sklerodermi.

   <TAB>- Känd signifikant obstruktiv eller restriktiv luftvägssjukdom med FEV1, FVC eller TLC under 60 procent av förutsagt normal.

   <TAB>- Känd diagnos av fetma-hypoventilationssyndrom.

   <TAB>- Portal hypertoni eller cirros hos barn klass B eller C.

   <TAB>- Signifikant vänsterkammardysfunktion (LVEF under 50 procent), signifikant ischemisk, valvulär, sammandragande eller restriktiv hjärtsjukdom.

5. Ihållande okontrollerad svår systemisk hypertoni (SBP över 160 mmHg eller DBP över 100 mmHg)
6. Klinisk diagnos av dekompenserad kongestiv hjärtsvikt

7. Varje initiering av ny terapeutisk intervention inom de senaste 90 dagarna eller en dosändring inom 30 dagar, som förväntas ha en inverkan på pulmonell hypertoni, inklusive men inte begränsat till:

   1. <TAB>Särskild medicin för pulmonell hypertoni (t.ex. prostacyklinanaloger, endotelinreceptorantagonister eller fosfodiestras-5-hämmare)
   2. <TAB>Hydroxiurea
   3. <TAB>Schemalagda blodtransfusioner eller utbytestransfusioner
8. Varje akut eller kronisk, fysisk eller psykiatrisk funktionsnedsättning som sannolikt begränsar försökspersonens förmåga att följa studiekraven som fastställts av utredarna.

9. Personer som har otillräcklig organfunktion eller hematopoesi enligt definitionen nedan:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1200/mcL
   2. Trombocytantal < 50 000 / mcL
   3. ALT (SGPT) > 3 gånger övre normalgräns
   4. Kreatinin högre än eller lika med 2,0 mg/dl
   5. Kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m kv
10. Försökspersoner inskrivna i någon annan interventionell läkemedelsprövning.
11. Historik med allergisk reaktion mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som imatinib.
12. Alla känner till samtidiga tillstånd som sannolikt kommer att förvirra utredarnas förmåga att övervaka läkemedelsrelaterade biverkningar.
13. All tidigare behandling med någon tyrosinkinashämmare inom de senaste 90 dagarna.

14. Varje SCD-relaterad akut sjukdom som kräver sjukhusvård inom två veckor. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

    1. <TAB>Akut vaso-ocklusiv smärtkris.
    2. <TAB>Akut bröstsyndrom
    3. <TAB>Betydande övre eller nedre luftvägsinfektion
15. Betydande övre eller nedre luftvägsinfektion som kräver sjukhusvistelse eller akutbesök inom 2 veckor.
16. HIV-positiva försökspersoner på högaktiv antiretroviral terapi (på grund av potential för läkemedelsinteraktion såväl som allvarlig immunsuppression).
17. Akut lungemboli under de senaste 90 dagarna.

Försökspersoner som är inskrivna i detta protokoll och som är uteslutna på grund av ovanstående kriterier kan fortsätta när deras omständigheter ändras för att uppfylla kraven på uteslutningskriterierna.

Arm B (Carvedilol)

1. Aktuell graviditet och amning
2. Förväntad livslängd mindre än 6 månader.
3. WHO funktionsklass IV symtom eller NYHA-IV dyspné.

4. Förekomst av följande medicinska tillstånd som anses vara orsaken till patientens pulmonella hypertoni:

   1. <TAB>Sklerodermi
   2. <TAB>Känd signifikant obstruktiv eller restriktiv luftvägssjukdom med FEV1, FVC eller TLC under 60 procent av förväntat normalvärde.
   3. <TAB>Känd diagnos av fetma-hypoventilationssyndrom.
   4. <TAB>Portal hypertoni eller någon form av allvarlig leverdysfunktion.
   5. <TAB>Strukturell eller medfödd hjärtsjukdom som ansågs orsaka pulmonell hypertoni
5. Dekompenserad vänsterkammarsvikt som kräver intravenös inotrop terapi
6. Ihållande hypotoni (SBP under 90 mmHg eller DBP under 50 mmHg).
7. Alla försökspersoner med baslinjepuls på mindre än eller lika med 60 slag per minut, sick sinus syndrome eller andra eller tredje gradens AV-block.

8. Varje initiering av ny terapeutisk intervention inom de senaste 90 dagarna eller en dosändring inom 30 dagar, som förväntas ha en inverkan på pulmonell hypertoni, inklusive men inte begränsat till:

   1. <TAB>Särskild medicin för pulmonell hypertoni (t.ex. prostacyklinanaloger, endotelinreceptorantagonister eller fosfodiestras-5-hämmare)
   2. <TAB>Hydroxiurea
   3. <TAB>Schemalagda blodtransfusioner eller utbytestransfusioner
9. Varje akut eller kronisk, fysisk eller psykiatrisk funktionsnedsättning som sannolikt begränsar försökspersonens förmåga att följa studiekraven som fastställts av utredarna.
10. Försökspersoner inskrivna i någon annan interventionell prövning.
11. Historik med allergisk reaktion mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som karvedilol
12. Alla känner till samtidiga tillstånd som sannolikt kommer att förvirra utredarnas förmåga att övervaka läkemedelsrelaterade biverkningar
13. Användning av betablockerare under de senaste 90 dagarna.
14. Hjärtindex < 1,8 l/min (2)
15. Svår njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min/m(2))

16. Varje SCD-relaterad akut sjukdom som kräver sjukhusvård inom två veckor. Detta inkluderar men är inte begränsat till:

    1. <TAB>Akut vaso-ocklusiv smärtkris.
    2. <TAB>Akut bröstsyndrom
    3. <TAB>Betydande övre eller nedre luftvägsinfektion som kräver sjukhusvistelse eller akutbesök
17. Betydande övre eller nedre luftvägsinfektion som kräver sjukhusvistelse eller akutbesök inom 2 veckor.
18. HIV-positiva försökspersoner på högaktiv antiretroviral terapi på grund av potential för läkemedelsinteraktion.
19. Patienter med aktiv hepatitinfektion som övervakning av läkemedelsrelaterad levertoxicitet kommer att bli förvirrade.
20. Akut lungemboli under de senaste 90 dagarna.
21. Leverfunktionsavvikelser (screening serum ALT > 5 gånger övre gräns)
22. Patienter med svår astma enligt definitionen av närvaron av ett eller flera av följande:

<TAB>- Förekomst av astmasymtom under hela dagen

<TAB>- Nattliga symtom varje natt

<TAB>- Behov av räddningsmediciner flera gånger per dag

<TAB>- Två eller flera akuta exacerbationer av astma som kräver systemisk steroidbehandling under det föregående året

<TAB>- Ett reducerat FEV1/FVC-förhållande eller FEV1 under 60 procent av förutsagt normal.

Försökspersoner som är inskrivna i detta protokoll och som är exkluderade på grund av ovanstående kriterier kan fortsätta när deras omständigheter ändras för att uppfylla kraven på uteslutningskriterierna.

Arm C (hyperdynamisk)

1) Det finns inga uteslutningskriterier.

Arm D

1) Det finns inga uteslutningskriterier.