Imatinib og Carvedilol til forhøjet blodtryk i lungerne hos voksne med seglcellesygdom

• Berettigelseskriterier
• Forsøgspersoner 18 år eller ældre
• Skal kunne give skriftligt informeret samtykke
• Forsøgspersoner med SCD og tidligere RHC, der dokumenterer mPAP større end eller lig med 25 mmHg
• Mistanke om pulmonal hypertension baseret på et af nedenstående kriterium:

<TAB>- anstrengende åndenød

<TAB>- ekkokardiografisk tegn på trikuspidal insufficiens (TRV større end eller lig med 2,7 m/s)

<TAB>- oxy-hæmoglobin desaturation under seks minutters gangtest

<TAB>- hypoxi, der kræver supplerende oxygen

<TAB>- pedalødem

<TAB>- ascites

<TAB>- forhøjet BNP

<TAB>- eller historie med akut brystsyndrom, slagtilfælde eller anden alvorlig komplikation af vaso-okklusiv sygdom

<TAB>- historie med brystsmerter, synkopale hændelser eller tromboemboliske hændelser

<TAB>- Den henvisende læge kan henvise forsøgspersonen for andre mistænkelige symptomer eller fund af SCD-PH

INKLUSIONSKRITERIER:

Arm A (Imatinib)

1. Opfyldelse af screeningskriterier
2. Forsøgspersoner 18 år eller ældre
3. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler, herunder vaginale præventionsringe og præventionsplastre, barriere præventionsmidler såsom kondomer, en intrauterin enhed (IUD) eller abstinens. Dette skyldes, at virkningen af ​​imatinibmesylat på det udviklende menneskelige foster ikke er fuldt kendt.
4. Diagnose af seglcellesygdom (elektroforese eller HPLC)
5. Dokumentation af SS, SC, S-Beta thalassæmi eller andre større seglfænotyper)
6. Diagnose af seglcellesygdom associeret pulmonal hypertension ved højre hjertekateterisering (gennemsnitlig PAP større end eller lig med 25 mmHg OG PCWP mindre end eller lig med 15 mmHg med PVR større end eller lig med 3,0 Wood s Units)
7. WHO funktionsklasse II eller III symptomer

Arm B (Carvedilol)

1. Opfyldelse af screeningskriterier
2. Højre hjertekateterisering (gennemsnitlig PAP større end eller lig med 25 mmHg OG PCWP > 15 mmHg
3. Klinisk stabil i mindst 6 uger før tilmelding. PAH-behandlinger skal være stabile i tre måneder før påbegyndelse af studielægemidlet. Prostacyclinanaloger, type 5 phosphodiesterasehæmmere og endothelin-1 receptorantagonister er alle tilladt, alene eller i kombinationer
4. Diagnose af seglcellesygdom (elektroforese eller HPLC-dokumentation af SS, SC, S-Beta-thalassæmi eller andre større seglfænotyper)
5. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler, herunder vaginale præventionsringe og præventionsplastre, barriere præventionsmidler såsom kondomer, en intrauterin enhed (IUD) eller abstinens. Dette skyldes, at virkningen af ​​Carvedilol under graviditet er ukendt (graviditetsrisikofaktor C).
6. Forsøgspersoner 18 år eller ældre
7. WHO funktionsklasse II eller III symptomer

Arm C (hyperdynamisk)

1. Seglcellesygdom
2. Diagnose af seglcellesygdom associeret pulmonal hypertension ved højre hjertekateterisering (gennemsnitlig PAP større end eller lig med 25 mmHg OG PCWP mindre end eller lig med 15 mmHg med PVR < 3,0 Wood s Units)
3. Forsøgspersoner 18 år eller ældre

Arm D

1) Kvalificer dig ikke til Arm A, B eller C efter at have gennemført baseline-vurderingerne.

EXKLUSIONSKRITERIER

Arm A (Imatinib):

1. Aktuel graviditet og amning.
2. Forventet levetid mindre end 6 måneder.
3. WHO funktionelle klasse IV symptomer eller NYHA-IV dyspnø.

4. Tilstedeværelse af nogen af ​​de medicinske tilstande, der anses for at være årsagen til forsøgspersonens pulmonale hypertension af forsøgspersonens læge, herunder men ikke begrænset til:

   <TAB>- Sklerodermi.

   <TAB>- Kendt signifikant obstruktiv eller restriktiv luftvejssygdom med FEV1, FVC eller TLC under 60 procent af forventet normal.

   <TAB>- Kendt diagnose af fedme-hypoventilationssyndrom.

   <TAB>- Portal hypertension eller cirrhose i klasse B eller C hos børn.

   <TAB>- Signifikant venstre ventrikulær dysfunktion (LVEF under 50 procent), signifikant iskæmisk, valvulær, konstriktiv eller restriktiv hjertesygdom.

5. Vedvarende ukontrolleret svær systemisk hypertension (SBP over 160 mmHg eller DBP over 100 mmHg)
6. Klinisk diagnose af dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

7. Enhver påbegyndelse af ny terapeutisk intervention inden for de sidste 90 dage eller en dosisændring inden for 30 dage, som forventes at have en indvirkning på pulmonal hypertension, herunder men ikke begrænset til:

   1. <TAB>Specifik medicin for pulmonal hypertension (f.eks. prostacyclinanaloger, endotelinreceptorantagonister eller phosphodiestrase-5-hæmmere)
   2. <TAB>Hydroxyurinstof
   3. <TAB>Planlagte blodtransfusioner eller udvekslingstransfusioner
8. Enhver akut eller kronisk, fysisk eller psykiatrisk funktionsnedsættelse, der sandsynligvis vil begrænse forsøgspersonens evne til at overholde undersøgelseskrav som bestemt af efterforskerne.

9. Personer med utilstrækkelig organfunktion eller hæmatopoeise som defineret nedenfor:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1200/mcL
   2. Blodpladeantal < 50.000 / mcL
   3. ALT (SGPT) > 3 gange øvre normalgrænse
   4. Kreatinin større end eller lig med 2,0 mg/dl
   5. Kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m kv
10. Forsøgspersoner, der er tilmeldt ethvert andet interventionelt lægemiddelforsøg.
11. Anamnese med allergisk reaktion på forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som imatinib.
12. Enhver kender samtidig tilstand, der sandsynligvis vil forvirre efterforskernes evne til at overvåge lægemiddelrelaterede bivirkninger.
13. Enhver tidligere behandling med en hvilken som helst tyrosinkinasehæmmer inden for de sidste 90 dage.

14. Enhver SCD-relateret akut sygdom, der kræver indlæggelse inden for to uger. Dette vil omfatte, men er ikke begrænset til:

    1. <TAB>Akut vaso-okklusiv smertekrise.
    2. <TAB>Akut thoraxsyndrom
    3. <TAB>Væsentlig øvre eller nedre luftvejsinfektion
15. Betydelig øvre eller nedre luftvejsinfektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg inden for 2 uger.
16. HIV-positive forsøgspersoner i højaktiv antiretroviral behandling (på grund af potentiale for lægemiddelinteraktion såvel som alvorlig immunsuppression).
17. Akut lungeemboli inden for de foregående 90 dage.

Emner, der er tilmeldt denne protokol, og som er udelukket på grund af ovenstående kriterier, kan fortsætte, når deres omstændigheder ændrer sig for at opfylde kravene til udelukkelseskriterierne.

Arm B (Carvedilol)

1. Aktuel graviditet og amning
2. Forventet levetid mindre end 6 måneder.
3. WHO funktionelle klasse IV symptomer eller NYHA-IV dyspnø.

4. Tilstedeværelse af følgende medicinske tilstande, der anses for at være årsagen til patientens pulmonale hypertension:

   1. <TAB>Sklerodermi
   2. <TAB>Kendt signifikant obstruktiv eller restriktiv luftvejssygdom med FEV1, FVC eller TLC under 60 procent af forventet normal.
   3. <TAB>Kendt diagnose af fedme-hypoventilationssyndrom.
   4. <TAB>Portal hypertension eller enhver form for alvorlig leverdysfunktion.
   5. <TAB>Strukturel eller medfødt hjertesygdom menes at forårsage pulmonal hypertension
5. Dekompenseret venstre ventrikelsvigt, der kræver intravenøs inotrop terapi
6. Vedvarende hypotension (SBP under 90 mmHg eller DBP under 50 mmHg).
7. Ethvert individ med baseline-puls på mindre end eller lig med 60 slag/min, syg sinus-syndrom eller anden eller tredje grads AV-blok.

8. Enhver påbegyndelse af ny terapeutisk intervention inden for de sidste 90 dage eller en dosisændring inden for 30 dage, som forventes at have en indvirkning på pulmonal hypertension, herunder men ikke begrænset til:

   1. <TAB>Specifik medicin for pulmonal hypertension (f.eks. prostacyclinanaloger, endotelinreceptorantagonister eller phosphodiestrase-5-hæmmere)
   2. <TAB>Hydroxyurinstof
   3. <TAB>Planlagte blodtransfusioner eller udvekslingstransfusioner
9. Enhver akut eller kronisk, fysisk eller psykiatrisk funktionsnedsættelse, der sandsynligvis vil begrænse forsøgspersonens evne til at overholde undersøgelseskrav som bestemt af efterforskerne.
10. Forsøgspersoner tilmeldt ethvert andet interventionsforsøg.
11. Anamnese med allergisk reaktion på forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som carvedilol
12. Enhver kender samtidig tilstand, der sandsynligvis vil forvirre efterforskernes evne til at overvåge lægemiddelrelaterede bivirkninger
13. Brug af betablokkere inden for de seneste 90 dage.
14. Hjerteindeks < 1,8 l/min (2)
15. Alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min/m(2))

16. Enhver SCD-relateret akut sygdom, der kræver indlæggelse inden for to uger. Dette vil omfatte, men er ikke begrænset til:

    1. <TAB>Akut vaso-okklusiv smertekrise.
    2. <TAB>Akut thoraxsyndrom
    3. <TAB>Væsentlig øvre eller nedre luftvejsinfektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller besøg på skadestuen
17. Betydelig øvre eller nedre luftvejsinfektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg inden for 2 uger.
18. HIV-positive forsøgspersoner i højaktiv antiretroviral terapi på grund af potentiale for lægemiddelinteraktion.
19. Personer med aktiv hepatitisinfektion som monitorering af lægemiddelrelateret levertoksicitet vil blive forvirrede.
20. Akut lungeemboli inden for de foregående 90 dage.
21. Leverfunktionsabnormiteter (screening serum ALT > 5 gange øvre grænse)
22. Personer med svær astma som defineret ved tilstedeværelse af en eller flere af følgende:

<TAB>- Tilstedeværelse af astmasymptomer i løbet af dagen

<TAB>- Natlige symptomer hver nat

<TAB>- Behov for redningsmedicin flere gange om dagen

<TAB>- To eller flere akutte eksacerbationer af astma, der kræver systemisk steroidbehandling inden for det foregående år

<TAB>- Et reduceret FEV1/FVC-forhold eller FEV1 under 60 procent af forventet normal.

Emner, der er tilmeldt denne protokol, og som er udelukket på grund af ovenstående kriterier, kan fortsætte, når deres omstændigheder ændres for at opfylde kravene til udelukkelseskriterierne.

Arm C (hyperdynamisk)

1) Der er ingen udelukkelseskriterier.

Arm D

1) Der er ingen udelukkelseskriterier.