PET-Evaluierung von wiederkehrendem differenziertem Schilddrüsenkrebs (THYROPET)

Der differenzierte Schilddrüsenkrebs (DTC) ist mit einer jährlichen Inzidenz pro 100.000 der häufigste endokrine Tumor Personen von 1 - 3 bei Männern und 2 - 4 bei Frauen. Im Allgemeinen hat DTC eine gute Prognose, und nur 6 % der Patienten werden an ihrer Krankheit sterben, aber die Prognose ist weniger günstig, wenn die Krankheit nach der Primärbehandlung erneut auftritt.

Die Messung des Tumormarkers Thyreoglobulin (Tg) im Serum spielt eine zentrale Rolle in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Serum-Tg sollte bei DTC-Patienten nach Ablation von Schilddrüsenresten mit radioaktivem Jod-131 (131I) nicht nachweisbar sein, und jeder nachweisbare Wert signalisiert die Persistenz von (neoplastischem) Schilddrüsengewebe. Ein Serum-Tg-Cutoff-Spiegel von ≥ 2 ng/ml nach rhTSH ist hochempfindlich für die Identifizierung von Patienten, bei denen ein persistierender Tumor gefunden werden kann.

In der Vergangenheit umfasste die Nachsorge von Patienten mit DTC eine diagnostische Planarszintigraphie mit einer niedrigen 131I-Dosis, aber heutzutage wird dies aufgrund der geringen Sensitivität nicht mehr empfohlen. Stattdessen wird eine Ganzkörper-Szintigraphie nach blinder Verabreichung einer hohen Dosis „therapeutischen“ 131I empfohlen, sowohl um das potenzielle Wiederauftreten zu diagnostizieren und einzustufen als auch um seine Behandlung einzuleiten. Diese Strategie kann effektiv sein, aber schätzungsweise 38 % - 50 % der Patienten werden einen negativen posttherapeutischen Ganzkörperscan und/oder keinen objektiven Therapieeffekt haben. Diese Patienten haben eine Ganzkörperbestrahlung von 450 mSv erhalten und möglicherweise unter Nebenwirkungen wie Übelkeit, Sialoadenitis, Geschmacksverlust oder verminderter Spermatogenese gelitten. Auch der verlängerte Schilddrüsenhormonentzug und die nachfolgende Hypothyreose, die für die 131I-Therapie erforderlich sind, haben große Auswirkungen auf die Lebensqualität, da die Mehrheit der Patienten unter erheblichen Veränderungen des körperlichen, psychischen und sozialen Wohlbefindens leidet. Die hohe Häufigkeit hochdosierter 131I-Therapien, aus denen die Patienten keinen Nutzen ziehen, aber seiner Toxizität und potenziellen onkologischen Nebenwirkungen ausgesetzt sind, hat zu einer Suche nach neuen diagnostischen Instrumenten geführt, um die Auswahl von Patienten vor einer solchen Behandlung zu verbessern.

In der Vergangenheit wurde Ultraschall des Halses angewendet, um lokale Rezidive oder regionale Lymphknotenmetastasen zu erkennen, und ermöglicht eine direkte Biopsie zur Bestätigung der Diagnose. Der Ultraschall ist jedoch nur auf den Hals beschränkt, und wenn er bei Vorhandensein von nachweisbarem Tg negativ ist, ist eine Form der Ganzkörperuntersuchung erforderlich.

Vor kurzem wurde Jod-124 (124I) als neuartiges Radionuklid für die Ganzkörper-PET-Bildgebung in der Nachsorge von DTC verfügbar, mit einer vielversprechenden diagnostischen Genauigkeit und einer erheblich geringeren Strahlenbelastung im Vergleich zur planaren Ganzkörperszintigraphie nach hoher 131I-Dosis. Darüber hinaus haben jüngste Erfahrungen gezeigt, dass 124I-PET-Bilder repräsentativ für die Bioverteilung und Strahlendosimetrie einer anschließenden Behandlung mit hochdosiertem 131I sein können. Daher könnte es mit der Verfügbarkeit von 124I-PET möglich werden, Patienten in einem Ganzkörperverfahren genauer neu einzustufen, eine Dosimetrie für eine nachfolgende 131I-Therapie durchzuführen und das Ergebnis der Behandlung vorherzusagen.

Gleichzeitig reichern einige rezidivierende DTC-Läsionen kein Jod an, was mit einer Tumordedifferenzierung und einer schlechten Prognose korreliert. Patienten mit Verdacht auf nicht iodakkumulierendes DTC, bisher nur nach vergeblicher 131I-Verblindungstherapie erkennbar, benötigen ein Restaging, bevor eine lokale oder systemische Therapie installiert werden kann. Metabolische PET-Bildgebung mit dem Glucose-Analogon 18F-Fluordeoxyglucose (FDG), stimuliert mit rhTSH, hat eine hohe Sensitivität für rezidivierende DTC bei Patienten mit nachweisbarer Tg und negativer Jod-Szintigraphie, kann mit einem aggressiveren Tumorverhalten und schlechter Prognose korrelieren und ist in der Lage um Patienten für eine zusätzliche Operation oder externe Strahlentherapie auszuwählen. Diese Technik wird derzeit nur angewendet, wenn sich eine vorherige Behandlung und Bildgebung mit hochdosiertem 131I als unwirksam erwiesen hat. Der Wert von FDG-PET vor 131I-Behandlung wurde nicht getestet.

Die Aufnahme von 124-Jod und FDG stehen im Zusammenhang mit histopathologischen Eigenschaften von Tumorgewebe, wie dem resezierten Primärtumor oder Metastasen. Die 124I-Aufnahme hängt mit der Expression des Natriumiod-Symporters (NIS) zusammen, während die FDG-Aufnahme mit der Hexokinase-I (HKI)-Aktivität zusammenhängt. Die Leistungsfähigkeit der kombinierten 124I-PET und FDG-PET zur Erkennung und Charakterisierung von DTC-Läsionen wurde in Proof-of-Concept-Studien vorgeschlagen. Der Zusammenhang zwischen diesen bildgebenden Befunden und histopathologischen Parametern (wie Thyreoglobulin, TTF1, Ki-67 und Cytokeratin-19-Färbung) und dem Ansprechen auf die 131I-Behandlung wurde nicht in ausreichend großen Serien aufgeklärt.

Aufgrund der Eigenschaften von 124I-PET und FDG-PET ist davon auszugehen, dass eine kombinierte Strategie aus Bildgebung und histopathologischer Untersuchung zum Zeitpunkt des Rezidivverdachts unabhängig vom Tumor ausreichende Informationen über das Krankheitsstadium vor der Behandlung mit 131I liefert Dedifferenzierung, mit möglichen Auswirkungen auf die klinische Entscheidungsfindung. Diese Hypothese muss ordnungsgemäß getestet werden, um das grundlegende Wissen über DTC zu erweitern und die Behandlung weiter zu verbessern.

Das multizentrische Design dieser Studie erfordert eine Standardakquisition der 124I-PET-Scans. Zuvor wurde dies für FDG-PET in den Niederlanden durchgeführt, das sogenannte NEDPAS-Protokoll. Um die Scans zwischen den Zentren vergleichen zu können, wird vor Beginn der Studie eine Kalibrierung und Standardisierung der 124I-PET-Scans durchgeführt.

Zusätzlich zu diesem Ziel soll die Studie beantworten, ob der Schilddrüsenhormonentzug und die rhTSH-Vorbereitung für die 124I-PET zu unterschiedlichen Scan-Ergebnissen führen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die hochdosierte 131I-Behandlung bei rezidivierendem DTC in vielen Fällen wirksam ist, aber der derzeitige blinde Ansatz führt in einer erheblichen Anzahl von Fällen auch zu einer Überbehandlung, Verzögerung und unnötigen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Wie wir gezeigt haben, hat eine Kombination diagnostischer Tests das Potenzial, ein früheres und besseres Restaging und eine bessere Auswahl für die Behandlung zu ermöglichen. Die vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, den Wert und die optimale Implementierung dieser neuen Tests einzeln und in Kombination zu testen, um Parameter für eine neue personalisierte Strategie zur Diagnose und Behandlung von Patienten mit (vermutetem) wiederkehrendem DTC abzuleiten.