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Eine japanische Phase-1-Studie mit TH-302 bei Patienten mit soliden Tumoren und Bauchspeicheldrüsenkrebs

8. März 2018 aktualisiert von: Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Eine offene Phase-I-Studie an einem einzigen Zentrum in Japan mit TH-302, das Patienten mit soliden Tumoren als Monotherapie oder Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs in Kombination mit Gemcitabin intravenös verabreicht wurde

Dies ist eine japanische Phase-1-, Open-Label- und Dosiseskalationsstudie mit TH-302 als Monotherapie bei Patienten mit soliden Tumoren und in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Japan
      • Kashiwa, Japan
        • Research Site
      • Tokyo, Japan
        • Research Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Mindestens 20 Jahre alt
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
  • Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der zuvor mit einem oder mehreren Standardbehandlungsschema(n) behandelt wurde oder für den keine wirksame Therapie verfügbar ist
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas, das zuvor nicht mit Chemotherapie oder systemischer Therapie behandelt wurde
  • Genesung von Toxizitäten früherer Krebsbehandlungen auf Grad 1 oder weniger
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
  • Akzeptable Leberfunktion, Nierenfunktion, hämatologischer Status und Gerinnungsstatus wie im Protokoll definiert
  • Keine klinisch signifikanten Anomalien bei der Urinanalyse
  • Wirksame Verhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht
  • Es gelten andere Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Krebsbehandlung mit mehr als 3 myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapieschemata
  • Vorherige Behandlung mit Gemcitabin für ihren fortgeschrittenen oder metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs, mit Ausnahme von radiosensibilisierenden Dosen von Gemcitabin
  • Vorherige Bestrahlung von mehr als 30 Prozent des Knochenmarks innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
  • Herzerkrankung mit Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
  • Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung
  • Anfallsleiden, die eine antikonvulsive Therapie erfordern
  • Bekannte Hirn-, Leptomeningeal- oder Epiduralmetastasen (sofern nicht zuvor behandelt und für mindestens 3 Monate bei Studienbeginn gut kontrolliert)
  • Zuvor behandelte bösartige Erkrankungen außer der aktuellen Krankheit für mindestens 5 Jahre bei Studieneintritt
  • Schwere chronisch obstruktive oder größere Operation einer anderen Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn ohne vollständige Genesung
  • Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
  • Anti-Krebs-Behandlung vor Studieneintritt
  • Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
  • Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C
  • Eine Geschichte von allergischen Reaktionen
  • Einnahme eines Medikaments, das entweder ein mäßiger oder starker Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450 (CYP)3A4 ist oder ein empfindliches Substrat für andere Cytochrom P450 ist
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Probanden in dieser Studie darstellen würden
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten
  • Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
  • Es gelten andere Ausschlusskriterien

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Evofosfamid 240 mg
Arzneimittel: Evofosfamid
Intravenöse Infusion von Evofosfamid in einer eskalierten Dosis von 240, 340 oder 480 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen.
Experimental: Evofosfamid 340 mg
Arzneimittel: Evofosfamid
Intravenöse Infusion von Evofosfamid in einer eskalierten Dosis von 240, 340 oder 480 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen.
Experimental: Evofosfamid 480 mg
Arzneimittel: Evofosfamid
Intravenöse Infusion von Evofosfamid in einer eskalierten Dosis von 240, 340 oder 480 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen.
Experimental: Evofosfamid 340 mg + Gemcitabin
Arzneimittel: Evofosfamid
Intravenöse Infusion von Evofosfamid in einer eskalierten Dosis von 240, 340 oder 480 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen.
Arzneimittel: Gemcitabin
Gemcitabin 1000 mg/m^2 an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Absetzen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, bei denen während des ersten Zyklus – Tag 1 bis 28 – eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) auftrat
Zeitfenster: Tag 1 bis Tag 28 von Zyklus 1
Eine DLT wurde als eine der folgenden Toxizitäten bei jeder Dosisstufe definiert, die während des ersten Zyklus auftraten und vom Prüfarzt oder Sponsor als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend angesehen wurden: - Nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder Grad 4, außer für Übelkeit, Erbrechen und Durchfall Grad 3 oder Grad 4, - Hautreaktionen oder Schleimhauttoxizitäten Grad 3 oder höher, - febrile Neutropenie, - Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) Grad 3, der länger als 7 Tage andauert, - Grad 4 Neutropenie, die länger als 5 Tage andauert, - Thrombozytopenie Grad 4, - Anämie Grad 4, - jede nicht vorbestehende nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 oder höher, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors als DLT betrachtet wurde, - irgendeine Nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 oder höher, die sich bis zum Beginn des nächsten Zyklus nicht in Toxizität Grad 0 oder Grad 1 aufgelöst hat, was nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors als DLT betrachtet wurde.
Tag 1 bis Tag 28 von Zyklus 1

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE), schwerwiegenden TEAEs, TEAEs, die zum Tod führen
Zeitfenster: Baseline bis zu 33 Monate
AE wurde als jedes unerwünschte medizinische Ereignis definiert, das nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit diesem Studienmedikament steht. Ein UE wurde als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit definiert, das/die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen wird oder nicht. Ein schwerwiegendes UE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler oder wurde anderweitig als medizinisch wichtig erachtet. TEAEs sind Ereignisse mit Beginn am oder nach dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis einschließlich 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung oder Ereignisse mit Beginn vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung und Verschlechterung in Schweregrad oder während der Behandlung schwerwiegend werden. TEAEs umfassen sowohl schwerwiegende TEAEs als auch nicht schwerwiegende TEAEs.
Baseline bis zu 33 Monate
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Evofosfamid und seinem Metaboliten (Bromisophosphoramid-Senf [Br-IPM])
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Gemcitabin und seinem Metaboliten (2',2'-Difluordesoxyuridin [dFdU])
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Tmax war die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma, die direkt aus der Konzentrations-gegen-Zeit-Kurve erhalten wurde. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Evofosfamid und seinem Metaboliten (Bromisophosphoramid-Senf [Br-IPM])
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration wurde bestimmt.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Gemcitabin und seinem Metaboliten (2',2'-Difluordesoxyuridin [dFdU])
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration wurde bestimmt. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Terminale Geschwindigkeitskonstante im Zusammenhang mit der terminalen Eliminationsphase (λz) von Evofosfamid und seinem Metaboliten (Bromisophosphoramid-Senf [Br-IPM])
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die Endgeschwindigkeitskonstante wurde aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung einer linearen Regression an den Enddatenpunkten der Kurve bestimmt.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Terminale Geschwindigkeitskonstante im Zusammenhang mit der terminalen Eliminationsphase (λz) von Gemcitabin und seinem Metaboliten (2',2'-Difluordesoxyuridin [dFdU])
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die Endgeschwindigkeitskonstante wurde aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung einer linearen Regression an den Enddatenpunkten der Kurve bestimmt. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) von Evofosfamid und seinem Metaboliten (Bromisophosphoramid-Senf [Br-IPM])
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die terminale Halbwertszeit wurde als ln(2)/λz berechnet. Wobei λz eine Endgeschwindigkeitskonstante ist, die aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung einer linearen Regression an Enddatenpunkten der Kurve bestimmt wurde.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) von Gemcitabin und seinem Metaboliten (2',2'-Difluordesoxyuridin [dFdU])
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die terminale Halbwertszeit wurde als ln(2)/λz berechnet. Wobei λz eine Endgeschwindigkeitskonstante ist, die aus der Endsteigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung einer linearen Regression an Enddatenpunkten der Kurve bestimmt wurde. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der Probenahme mit einer Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (AUC[0-t]) von Evofosfamid und seinem Metaboliten (Bromisophosphoramid-Senf [Br-IPM] )
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration wurde bewertet.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der Probenahme mit einer Konzentration an oder über der unteren Bestimmungsgrenze (AUC[0-t]) von Gemcitabin und seinem Metaboliten (2',2'-Difluordesoxyuridin [dFdU ])
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration wurde bewertet. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC [0-unendlich]) von Evofosfamid und seinem Metaboliten (Bromisophosphoramid-Senf [Br-IPM])
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich extrapoliert, berechnet als AUC(0-last) + letzte beobachtete Konzentration (Clast)/Endgeschwindigkeitskonstante (λz), unter Verwendung der linearen Trapezregel für ansteigende Konzentrationen und der logarithmischen Regel für abnehmende Konzentrationen. Wobei AUC(0-last) die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration ist, die bestimmt wurde. λz wurde aus der terminalen Steigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung einer linearen Regression an terminalen Datenpunkten der Kurve bestimmt.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC [0-unendlich]) von Gemcitabin und seinem Metaboliten (2',2'-Difluordeoxyuridin [dFdU])
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich extrapoliert, berechnet als AUC(0-last) + letzte beobachtete Konzentration (Clast)/Endgeschwindigkeitskonstante (λz), unter Verwendung der linearen Trapezregel für ansteigende Konzentrationen und der logarithmischen Regel für abnehmende Konzentrationen. Wobei AUC(0-last) die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration ist, die bestimmt wurde. λz wurde aus der terminalen Steigung der logarithmisch transformierten Plasmakonzentrationskurve unter Verwendung einer linearen Regression an terminalen Datenpunkten der Kurve bestimmt. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbare Gesamtkörper-Clearance von (CL) von Evofosfamid
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) wurde als Dosis dividiert durch die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich (AUC[inf]), berechnet.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbare Gesamtkörper-Clearance von (CL) von Gemcitabin
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) wurde als Dosis dividiert durch die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich (AUC[inf]), berechnet. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von Evofosfamid
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Das Verteilungsvolumen wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Blutkonzentration eines Arzneimittels zu erzeugen. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) war das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von Gemcitabin
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Das Verteilungsvolumen wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Blutkonzentration eines Arzneimittels zu erzeugen. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) war das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) von Evofosfamid
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Phase, berechnet als Vz = Dosis/AUC0-inf multipliziert mit der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante [λz]) nach einer Einzeldosis. Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich, berechnet (AUC0-inf) als AUC0-t + AUCextra. AUCextra stellt einen extrapolierten Wert dar, der durch Clast / λz erhalten wird, wobei Clast die berechnete Serumkonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt ist, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Quantifizierungsgrenze (LLQ) liegt, und λz die Eliminationsratenkonstante ist. Und die Konstante der Eliminationsrate, erhalten aus der linearen Regression der Endphase der logarithmisch transformierten Konzentrations-Zeit-Daten.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) von Gemcitabin
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Phase, berechnet als Vz = Dosis/AUC0-inf multipliziert mit der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante [λz]) nach einer Einzeldosis. Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis unendlich, berechnet (AUC0-inf) als AUC0-t + AUCextra. AUCextra stellt einen extrapolierten Wert dar, der durch Clast / λz erhalten wird, wobei Clast die berechnete Serumkonzentration zum letzten Probenahmezeitpunkt ist, zu dem die gemessene Plasmakonzentration an oder über der unteren Quantifizierungsgrenze (LLQ) liegt, und λz die Eliminationsratenkonstante ist. Und die Konstante der Eliminationsrate, erhalten aus der linearen Regression der Endphase der logarithmisch transformierten Konzentrations-Zeit-Daten. Dieses Ergebnis galt nur für den Kombinationsarm, in dem Evofosfamid zusammen mit Gemcitabin verabreicht wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Kumulierte Evofosfamid-Ausscheidungsmenge vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt nach der Einnahme (Ae0-t)
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die kumulierte Menge, die im Urin vom Zeitpunkt Null bis zum Ende der letzten messbaren Konzentration ausgeschieden wurde, wurde angegeben.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Renale Clearance (CL) für Evofosfamid
Zeitfenster: Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Die renale Clearance ist das Plasmavolumen, aus dem das Arzneimittel in einer bestimmten Zeit vollständig durch die Niere entfernt wird.
Monotherapie: vor der Dosis, 0,25, 0,5, 0,58, 0,75, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 4,5, 6,5, 8,5, 12,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15; Kombinationstherapie: vor der Dosis, 0,5, 0,66, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6,5, 8, 10,5, 26,5 Stunden nach der Dosis an Tag 1 und 15
Bestes Gesamtansprechen (BOR)
Zeitfenster: Zeit von der ersten Behandlung bis zur endgültigen Beurteilung mit 33 Monaten
BOR wurde gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) bestimmt. BOR wurde definiert als das beste Ansprechen von bestätigtem vollständigem Ansprechen (CR), bestätigtem partiellem Ansprechen (PR), stabiler Erkrankung (SD) und fortschreitender Erkrankung (PD). CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen. Stabile Erkrankung (SD) = Weder ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, noch ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren. PD wurde definiert als eine mindestens 20-prozentige (%) Erhöhung der SLD, wobei die kleinste SLD, die seit dem Ausgangswert oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen aufgezeichnet wurde, als Referenz genommen wurde. Die Anzahl der Teilnehmer mit CR, PR, SD und PD wurde angegeben.
Zeit von der ersten Behandlung bis zur endgültigen Beurteilung mit 33 Monaten
Anzahl der Teilnehmer mit objektiver Antwort
Zeitfenster: Zeit von der ersten Behandlung bis zur endgültigen Beurteilung mit 33 Monaten
OR wurde gemäß RECIST v1.1 bestimmt. Das objektive Ansprechen ist definiert als das beste Gesamtansprechen eines bestätigten vollständigen Ansprechens (CR) oder partiellen Ansprechens (PR). CR: Verschwinden aller Anzeichen von Ziel- und Nicht-Zielläsionen. PR: Mindestens 30 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in der Summe des längsten Durchmessers (SLD) aller Läsionen. Anzahl der Teilnehmer mit OR wurden gemeldet.
Zeit von der ersten Behandlung bis zur endgültigen Beurteilung mit 33 Monaten
Anzahl der Teilnehmer mit Krankheitskontrolle
Zeitfenster: Zeit von der ersten Behandlung bis zur endgültigen Beurteilung mit 33 Monaten
Seuchenkontrolle wurde definiert als das Erreichen von mindestens einer Krankheitsstabilisierung; das sind Teilnehmer mit bestätigter CR, PR oder SD, die mindestens 16 Wochen andauern. CR: Verschwinden aller Zielläsionen. PR: Eine Abnahme von mindestens 30 % in der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen. PD: PD ist definiert als ein Anstieg des SLD um mindestens 20 Prozent (%), wobei der kleinste SLD, der seit dem Ausgangswert aufgezeichnet wurde, oder das Auftreten von 1 oder mehr neuen Läsionen als Referenz verwendet wird. SD: Weder eine ausreichende Schrumpfung, um sich für eine partielle Remission zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für eine fortschreitende Erkrankung zu qualifizieren.
Zeit von der ersten Behandlung bis zur endgültigen Beurteilung mit 33 Monaten
Anzahl der Teilnehmer mit klinisch signifikanten Laboranomalien und Vitalfunktionsanomalien, die als behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden
Zeitfenster: Baseline bis zu 33 Monate
Zu den bewerteten klinischen Laborparametern gehörten: hämatologische Parameter, blutchemische Parameter, Gerinnung und Urinanalyse und die bewerteten Vitalfunktionen umfassten: Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Körpertemperatur.
Baseline bis zu 33 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit anormalen Elektrokardiogramm (EKG)-Befunden, die als behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) gemeldet wurden
Zeitfenster: Baseline bis zu 33 Monate
12-Kanal-EKGs wurden durchgeführt und nach mindestens 5-minütiger Ruhe in Rückenlage lokal ausgewertet.
Baseline bis zu 33 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit einem Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder höher als 2
Zeitfenster: Baseline bis zu 33 Monate
ECOG-Leistungsstatus gemessen, um den Leistungsstatus der Testperson auf einer Skala von 0 bis 5 zu bewerten, wobei 0 = voll aktiv, in der Lage ist, alle Aktivitäten vor der Krankheit ohne Einschränkung fortzusetzen; 1 = Eingeschränkt in körperlich anstrengender Tätigkeit, gehfähig und in der Lage, leichte oder sitzende Arbeit auszuführen; 2 = gehfähig (mehr als 50 % der Wachzeit), zu jeglicher Selbstversorgung fähig, unfähig, irgendwelche Arbeitstätigkeiten auszuführen; 3 = Nur begrenzt in der Lage, sich selbst zu versorgen, mehr als 50 % der Wachzeit ans Bett oder einen Stuhl gebunden; 4 = Vollständig behindert, kann sich nicht selbst versorgen, vollständig an Bett/Stuhl gebunden; 5=Tod. Es wurde die Anzahl der Teilnehmer mit einem ECOG-Performance-Status-Score von 2 oder höher als 2 angegeben.
Baseline bis zu 33 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Mitarbeiter

Threshold Pharmaceuticals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. April 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. August 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

25. Januar 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. April 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. April 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

17. April 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. Oktober 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. März 2018

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • EMR200592-002

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