Vinblastin und Temsirolimus in der Pädiatrie mit rezidivierendem oder refraktärem Lymphom oder soliden Tumoren, einschließlich ZNS-Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen bei der Erstdiagnose oder bei einem Rezidiv eine histologische Bestätigung der Malignität haben.

Hinweis: Eine histologische Verifizierung ist nicht erforderlich bei Patienten mit Sehbahngliomen oder Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und erhöhten Liquor- oder Serumtumormarkern

• Solide Tumore (ausgenommen Weichteilsarkome), ZNS- und lokalisierte Hirnstammtumoren (ausgenommen diffuse intrinsische Pontin-Gliome (DIPG)) oder
• Lymphome, einschließlich Morbus Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom und lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)
• Die Patienten müssen eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung haben, für die es keine bekannte heilende Therapie gibt, mit entweder messbarer oder auswertbarer Erkrankung
• Alter ≥ 1 Jahr und ≤ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Registrierung

• Performanz Status:

  • Patienten ≤ 16 Jahre: Lansky ≥ 50 %
  • Patienten ≥ 16 Jahre: Karnofsky > 50 %

Vorherige Therapie

Die Patienten müssen vor der Registrierung mindestens ein vorheriges Regime erhalten haben. Die Anzahl der vorherigen Therapien ist nicht begrenzt. Die Patienten müssen sich von den akuten Wirkungen und reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie erholt haben und vor Studieneintritt wie folgt ausreichend ausgewaschen sein:

Operation:

Vorherige größere Operationen sind zulässig, sofern sie mindestens 28 Tage vor der Registrierung zurückliegen und die Wundheilung stattgefunden hat. Außerdem müssen seit der letzten Biopsie oder einem anderen kleineren chirurgischen Eingriff mindestens 7 Tage vergangen sein und die Wundheilung muss stattgefunden haben.

Strahlung:

Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, sofern von der letzten Dosis bis zur Registrierung:

• Mindestens 90 Tage seit Ganzkörperbestrahlung, kraniospinaler Strahlentherapie oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens vergangen sind.
• Mindestens 6 Wochen seit einer anderen erheblichen Knochenmarkbestrahlung sind vergangen.
• Seit mindestens 2 Wochen lokaler palliativer Strahlentherapie (kleiner Port)
• Seit der 131I-MIBG-Therapie des Neuroblastoms sind mindestens 8 Wochen vergangen.

Chemotherapie:

Eine vorherige myelosuppressive Chemotherapie ist zulässig, sofern seit der letzten Verabreichung mindestens 3 Wochen (6 Wochen bei Nitroharnstoff) vergangen sind.

Eine vorherige Therapie mit Vinblastin, mTOR-Inhibitoren (wie Temsirolimus oder Sirolimus) ist zulässig, vorausgesetzt, die Patienten entwickelten während der Behandlung keine fortschreitende Erkrankung und die Patienten mussten die Behandlung nie aufgrund schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wie einer interstitiellen Lungenerkrankung abbrechen. Seit der letzten Verabreichung dieser Mittel und der Registrierung müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein.

Andere Therapie:

Patienten können andere Therapien erhalten haben, vorausgesetzt, dass eine angemessene Zeit nach Abschluss der Therapie/letzten Dosis wie folgt vergangen ist:

• Mindestens 60 Tage nach Stammzelltransplantation/Rettung ohne Ganzkörperbestrahlung und ohne Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).
• Mindestens 7 Tage (2 Wochen für Peg-Filgrastim) nach Abschluss der Therapie mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren.
• Mindestens 3 Halbwertszeiten seit der letzten Verabreichung von monoklonalen Antikörpern.
• Mindestens 6 Wochen von jeder anderen Immuntherapie (z. Impfungen).

• Bei biologischen antineoplastischen Wirkstoffen muss der längere der folgenden Werte seit der letzten Verabreichung vor Beginn der Studie vergangen sein: Mindestens 2 Wochen oder Standardzykluslänge des vorherigen Regimes oder 5 Halbwertszeiten.

  - Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L.
• Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/l (transfusionsunabhängig definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung).

• Hämoglobin > 80 g/l (kann Erythrozytentransfusionen erhalten). Patienten mit bekannter Knochenmarkerkrankung kommen für die Studie in Frage, sofern sie die oben genannten Knochenmarkkriterien erfüllen und nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen sind.

  - Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

• Gemessene Kreatinin-Clearance/GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ODER,

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN für das Alter.

  - Angemessene Leberfunktion, definiert als:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze für das Alter.
• ALT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts.

• Serumalbumin ≥ 20 g/L.

  - Angemessene Stoffwechselfunktion, definiert als:

• Serumtriglyceridspiegel ≤ 3,42 mmol/l (300 mg/dl).
• Serumcholesterinspiegel ≤ 7,75 mmol/l (300 mg/dl).
• Blutzucker ≤ ULN für das Alter. Die Erstbemusterung kann zufällig erfolgen; wenn anormal, muss Nüchtern-Blutzucker gemessen werden und innerhalb der oberen normalen Grenzen für das Alter liegen.

• Angemessene Lungenfunktion, definiert als:

  • Keine Ruhedyspnoe.
  • O2-Sättigungen von ≥ 92 % an Raumluft.
  • Patienten mit respiratorischen Symptomen zu Studienbeginn oder mit Lungentoxizität in der Anamnese, die alt genug sind, um Lungenfunktionstests durchzuführen, sollten FEV1 und Vitalkapazität ≥ 50 % des Normalwerts dokumentiert haben.
• Elektrolyte: ≤ Grad 1 (Kalium, Calcium, Magnesium, Phosphat)
• Bei allen Patienten muss die Zustimmung des Patienten oder Erziehungsberechtigten gemäß den Anforderungen des örtlichen Institutions- und/oder Universitätskomitees für Humanexperimente eingeholt werden. Kinder > 8 Jahre, deren Eltern oder Erziehungsberechtigte in ihrem Namen eine Einwilligung unterschrieben haben, können auf Wunsch ebenfalls eine Einwilligung unterzeichnen
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden
• Gemäß der NCIC-CTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit schwerer Krankheit oder medizinischem Zustand, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Aktive oder unkontrollierte Infektionen;
  2. Unkontrollierter Diabetes;
  3. Alle anderen Erkrankungen, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnten;
  4. Geschichte einer zugrunde liegenden erblichen oder anhaltenden Blutungsstörung;
  5. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren) oder mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms).
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte oder bekannter Überempfindlichkeit gegen das/die Studienmedikament(e) oder deren Bestandteile oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung.
• Patienten mit Lymphomen oder soliden Tumoren (außer primären ZNS-Tumoren), die unbehandelte Hirnmetastasen, unbehandelte Rückenmarkskompression oder Meningealmetastasen haben, sind nicht geeignet (ZNS-Bildgebung ist nicht erforderlich, um dies auszuschließen, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung). Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die röntgenologische Hinweise auf stabile Hirnmetastasen ohne Hinweise auf Kavitation oder Blutungen in der Hirnläsion haben, sind geeignet, sofern sie asymptomatisch sind. Wenn Sie mit Kortikosteroiden behandelt werden, müssen Sie mindestens 7 Tage vor Studienbeginn eine stabile oder abnehmende Dosis einnehmen.

• Gleichzeitige Medikamente

  • Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
  • Patienten, die andere Antikrebsmittel oder Strahlentherapie erhalten.
  • Patienten, die Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer erhalten.
  • Patienten, die QT/QTc-verlängernde Medikamente erhalten.
  • Patienten, die Antikoagulanzien erhalten.
  • Patienten, die Anti-GVHD oder Mittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach der Transplantation erhalten.
  • Patienten, die starke/potente CYP3A4/5-Substrate/Inhibitoren/Induktoren erhalten. Diese Mittel müssen mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgesetzt worden sein. Auch Grapefruitsaft ist mindestens 14 Tage vor der Registrierung und zu keinem Zeitpunkt während der Studienteilnahme erlaubt.
• Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund möglicher fötaler und teratogener Nebenwirkungen nicht in diese Studie aufgenommen.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.