Vinblastina y temsirolimus en pacientes pediátricos con linfoma o tumores sólidos recurrentes o refractarios, incluidos los tumores del SNC

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener verificación histológica de malignidad en el diagnóstico inicial o en la recaída.

Nota: No se requiere verificación histológica para pacientes con gliomas de la vía óptica o pacientes con tumores pineales y elevaciones de LCR o marcadores tumorales séricos.

• Tumores sólidos (excluidos los sarcomas de tejidos blandos), tumores del SNC y del tronco encefálico localizados (excluidos los gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID)) o,
• Linfomas que incluyen la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin y la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
• Los pacientes deben tener una enfermedad recidivante o refractaria para la cual no existe una terapia curativa conocida, con enfermedad medible o evaluable.
• Edad ≥ 1 año y ≤ 18 años en el momento del registro

• Estado de rendimiento:

  • Pacientes ≤ 16 años: Lansky ≥ 50%
  • Pacientes ≥ 16 años: Karnofsky > 50%

Terapia previa

Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen anterior antes del registro. No hay límite para el número de regímenes anteriores. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos agudos y las toxicidades reversibles relacionadas con la terapia anterior y tener un lavado adecuado antes del ingreso al estudio de la siguiente manera:

Cirugía:

Se permite una cirugía mayor previa siempre que hayan pasado al menos 28 días antes del registro y se haya producido la cicatrización de la herida. Además, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la última biopsia u otra cirugía menor y debe haberse producido la cicatrización de la herida.

Radiación:

Se permite la radioterapia previa siempre que desde la última dosis hasta el registro:

• Han transcurrido al menos 90 días desde la irradiación corporal total, la radioterapia craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de la pelvis.
• Han transcurrido al menos 6 semanas desde otra irradiación sustancial de la médula ósea.
• Han transcurrido al menos 2 semanas desde la radioterapia paliativa local (puerto pequeño),
• Han transcurrido al menos 8 semanas desde la terapia con 131I-MIBG para el neuroblastoma.

Quimioterapia:

Se permite la quimioterapia mielosupresora previa siempre que hayan pasado al menos 3 semanas (6 semanas si es nitrosurea) desde la última administración.

Se permite la terapia previa con vinblastina, inhibidores de mTOR (como temsirolimus o sirolimus) siempre que los pacientes no hayan desarrollado una enfermedad progresiva durante el tratamiento y nunca hayan tenido que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos graves como la enfermedad pulmonar intersticial. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última administración de estos agentes y registro.

Otra terapia:

Los pacientes pueden haber recibido otras terapias siempre que haya transcurrido un tiempo adecuado desde la finalización de la terapia/última dosis de la siguiente manera:

• Al menos 60 días desde el trasplante/rescate de células madre sin irradiación corporal total y sin signos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
• Al menos 7 días (2 semanas para peg-filgrastim) desde la finalización del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos.
• Al menos 3 semividas desde la última administración de anticuerpos monoclonales.
• Al menos 6 semanas desde cualquier otra inmunoterapia (p. vacunas).

• Para los agentes antineoplásicos biológicos, debe haber transcurrido el período más prolongado desde la última administración antes del ingreso al estudio: al menos 2 semanas o la duración del ciclo estándar del régimen anterior o 5 semividas.

  - Función Adecuada de la Médula Ósea, definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0x10^9/L.
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (transfusión independiente definida como no recibir transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días anteriores al registro).

• Hemoglobina > 80 g/L (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos). Los pacientes con enfermedad de la médula ósea conocida serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios de la médula ósea anteriores y no se sepa si son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.

  - Función Renal Adecuada, definida como:

• Aclaramiento de creatinina medido/TFG ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O,

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN para la edad.

  - Función Hepática Adecuada, definida como:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad.
• ALT ≤ 1,5 x límite superior de lo normal.

• Albúmina sérica ≥ 20 g/L.

  - Función Metabólica Adecuada, definida como:

• Nivel de triglicéridos séricos ≤ 3,42 mmol/L (300 mg/dL).
• Nivel de colesterol sérico ≤ 7,75 mmol/L (300 mg/dL).
• Glucosa en sangre ≤ LSN para la edad. El muestreo inicial puede ser aleatorio; si es anormal, se debe obtener glucosa en sangre en ayunas y estar dentro de los límites superiores normales para la edad.

• Función Pulmonar Adecuada, definida como:

  • Sin disnea de reposo.
  • Saturaciones de O2 de ≥ 92% en aire ambiente.
  • Los pacientes con cualquier síntoma respiratorio inicial, o con antecedentes de toxicidad pulmonar, y que tengan la edad suficiente para completar las pruebas de función pulmonar, deben tener un FEV1 documentado y una capacidad vital ≥ 50 % del valor normal.
• Electrolitos: ≤ grado 1 (Potasio, Calcio, Magnesio, Fosfato)
• Se debe obtener el consentimiento del paciente o tutor para todos los pacientes de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local. Los niños mayores de 8 años cuyos padres o tutores hayan firmado el consentimiento en su nombre también pueden firmar el consentimiento si así lo desean.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante
• De acuerdo con la política de CTG del NCIC, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitirían que el paciente fuera manejado de acuerdo con el protocolo, incluidos, entre otros:

  1. Infecciones activas o no controladas;
  2. diabetes no controlada;
  3. Cualquier otra condición médica que pueda agravarse con el tratamiento;
  4. Antecedentes de un trastorno hemorrágico heredado o en curso subyacente;
  5. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable menor de 40 años) o intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg).
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a sus componentes, o compuestos de composición química o biológica similar.
• Los pacientes con linfoma o tumores sólidos (excepto tumores primarios del SNC) que tienen metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal no tratada o metástasis meníngeas no son elegibles (no se requieren imágenes del SNC para descartar esto a menos que exista una sospecha clínica de enfermedad del SNC). Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que tengan evidencia radiológica de metástasis cerebrales estables, sin evidencia de cavitación o hemorragia en la lesión cerebral, son elegibles siempre que estén asintomáticos. Si está siendo tratado con corticosteroides, debe estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 7 días antes del ingreso al estudio.

• Medicamentos concurrentes

  • Pacientes que reciben otros agentes en investigación.
  • Pacientes que reciben otros agentes anticancerígenos o radioterapia.
  • Pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).
  • Pacientes que reciben fármacos que prolongan QT/QTc.
  • Pacientes que reciben anticoagulantes.
  • Pacientes que reciben anti-GVHD o agentes para prevenir el rechazo de órganos después del trasplante.
  • Pacientes que reciben sustratos/inhibidores/inductores fuertes/potentes de CYP3A4/5. Estos agentes deben haber sido descontinuados durante al menos 14 días antes del registro. El jugo de toronja tampoco está permitido durante al menos 14 días antes del registro y en cualquier momento durante la participación en el estudio.
• Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los posibles efectos adversos fetales y teratogénicos.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.