Rechtsventrikuläre apikale versus echte mittelseptale Stimulation (MS-R)

METHODEN/DESIGN Die Studie ist als prospektive, multizentrische, randomisierte Studie geplant. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt, und vor der Aufnahme von Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Die Aufnahmekriterien werden die folgenden sein:

1. Indikation zur Herzstimulation basierend auf aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (5)
2. Hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (AV-Block 2/1 oder AV-Block zweiten Grades mit resultierender Herzfrequenz unter 50) oder Vorhofflimmern mit langsamer Überleitung zu den Ventrikeln.
3. Eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass eine signifikante ventrikuläre Stimulation erforderlich ist (mehr als 50 %)
4. Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien werden die folgenden sein:

1. Das Fehlen einer schriftlichen Einverständniserklärung
2. Niereninsuffizienz (Kreatininspiegel über 130 µmol/l)
3. Geschichte der Jodallergie
4. Klaustrophobie
5. Signifikante Klappenerkrankung (d.h. Mitralinsuffizienz 75 % und schlimmer, mittelschwere oder schwere Aortenstenose)
6. Aktuelles (innerhalb von drei Monaten) akutes Koronarsyndrom
7. Geplante Herzchirurgie (Koronararterien-Bypass-Operation, Klappenoperation)
8. Ejektionsfraktion des linken Ventrikels kleiner als 50 %
9. Voraussichtliche Lebenserwartung weniger als 3 Jahre
10. Erwartete Nichteinhaltung.

Endpunkte: Es gibt drei eindeutige primäre Endpunkte: 1) Änderungen des linksventrikulären endsystolischen Volumens (LVESV) im Laufe der Zeit (von der Grundlinie bis zu 6 Monaten und 3 Jahren), 2) Änderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LV EF) über die Zeit (von der Grundlinie bis zu 6 Monaten und 3 Jahren) und 3) Änderungen in der Konzentration des N-terminalen natriuretischen Peptids pro Gehirn (NT-proBNP), von der Grundlinie bis zu 6 Monaten bis zu drei Jahren).

Sekundäre Endpunkte sind Änderungen der echokardiographischen Parameter der linksventrikulären Synchronität, Änderungen des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDV) im Zeitverlauf und Änderungen der Lebensqualität, wie durch den Minnesota-Fragebogen „Leben mit Herzinsuffizienz“ im Zeitverlauf (vom Ausgangswert bis zu 6 Monate und 3 Jahre).

Power-Berechnung und statistische Analyse: Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf den folgenden Annahmen: die Power des Tests = 0,8 und eine statistische Signifikanzgrenze = 0,05. Auf der Grundlage von Informationen aus früheren Studien zur Auswirkung der Stimulation auf linksventrikuläre Volumina und Parameter wird angenommen, dass es einen Unterschied von mindestens 10 % bei der Änderung des endsystolischen LV-Volumens (LVESV, gemessen von der Grundlinie bis 3 Jahre danach) geben wird -oben) zwischen der Gruppe mit Pacing vom Apex und der Gruppe mit echter Septum-Stimulation. Auf der Grundlage früherer Ergebnisse zur Wirksamkeit einer echten Septumstimulation und auf der Grundlage neuerer Durchleuchtungskriterien wird angenommen, dass bei etwa 40 % der in die Septumgruppe randomisierten Patienten die Elektrode nicht im Septum, sondern in der Vorderwand liegt. Das bedeutet, dass 70 Patienten in der apikalen Gruppe, 70 in der septalen Gruppe und 70 in der sichtbaren septalen Gruppe benötigt werden, um eine statistische Signifikanz zu erreichen. Die Datenanalyse erfolgt mit Standardtests (Chi-Quadrat, Student t-Test, Kruskal-Wallis-Test etc.) Zur Datenbeschreibung werden deskriptive statistische Standardmethoden verwendet: absolute und relative Häufigkeiten für kategoriale Daten und der Median mit 5-95%-Perzentilen für kontinuierliche Daten. Für kategoriale Variablen wird die statistische Analyse mit dem χ2- oder dem exakten Fisher-Test durchgeführt; für stetige Variablen wird der Student t-Test, der Mann-Whitney U-Test oder der Kruskal-Wallis-Test verwendet. Zur Visualisierung des Auftretens von Endpunkten während der Nachsorge werden Kaplan-Meier-Kurven berechnet. Der Einfluss von Patientenmerkmalen auf das Auftreten von Endpunkten wird gegebenenfalls unter Verwendung der logistischen Regression und des proportionalen Risikomodells von Cox berechnet.

Datenanalyse In der primären Analyse werden drei Gruppen von Patienten analysiert: 1) Patienten, die randomisiert der RV-Spitzenstimulation zugeteilt wurden (Apex-Gruppe); 2) Patienten mit echter septaler Stimulation (Gruppe mit echter septaler Stimulation, d. h. diejenigen, die auf septale Stimulation randomisiert wurden, bei denen bestätigt wurde (unter Verwendung von Herz-CT), dass sich die Elektrode tatsächlich im Septum befindet) und 3) Patienten mit offensichtlicher septaler Stimulation ( scheinbar septale Gruppe, d. h. diejenigen, die randomisiert auf septale Stimulation gesetzt wurden, bei denen die Elektrodenposition basierend auf kardialen CT außerhalb des Septums gefunden wird). Das Hauptziel der Studie besteht darin, zu bestätigen, dass eine echte Septumstimulation mit weniger auffälligen negativen Auswirkungen auf den linken Ventrikel verbunden ist. Ein sekundäres Ziel besteht darin, zu bestimmen, ob die Platzierung außerhalb des Septums (d. h. scheinbare Septumgruppe) ähnliche negative Folgen für den linken Ventrikel hat wie die, die bei der apikalen Stimulation beobachtet werden. In einer sekundären Analyse werden die beiden ursprünglichen Gruppen verglichen (d. h. die Gruppen, die auf apikale vs. septale Stimulation randomisiert wurden).

Echokardiographische Untersuchung Alle Patienten werden vor der Implantation und während der Nachsorge einer Echokardiographie unterzogen. Die Echokardiographie wird in Linksseitenlage durchgeführt. Die Bildgebung wird mit einem handelsüblichen echokardiographischen System (VIVID 7, General Electric Ultrasound, Milwaukee, USA) durchgeführt. Bilder werden unter Verwendung eines 3,5-Megahertz-Wandlers in einer Tiefe von 16 cm in der parasternalen (Längs- und kurze Achse) und apikalen (Zwei- und Vier-Kammer-Bilder) Ansicht erhalten. Standardmäßige 2D- und Farbdopplerdaten, getriggert durch den QRS-Komplex, werden im Cine-Loop-Format gespeichert. Aus jeder Ansicht werden mindestens drei aufeinanderfolgende Schläge aufgezeichnet und die Bilder werden für die Offline-Analyse digital gespeichert (EchoPac 7.0.0, General Electric Ultrasound, Milwaukee, USA). Das linksventrikuläre endsystolische Volumen (LVESV), das LV-enddiastolische Volumen (LVEDV) und die LV-EF werden aus den apikalen Zwei- und Vierkammerbildern unter Verwendung der (modifizierten Doppeldecker-)Simpson-Regel gemessen. (10) Parameter der interventrikulären und linksventrikulären Dyssynchronie werden offline mittels Gewebedoppler gemessen.

Konventionelle Gewebe-Doppler-basierte Dyssynchronie-Indizes werden bestimmt; (11) die Standardabweichung (SD) der Zeit bis zur Spitzengeschwindigkeit in 12 mittleren und basalen Segmenten (Ts SD12), die Differenz der Zeit bis zur Spitzengeschwindigkeit zwischen anteroseptaler und hinterer Wand (Ts AsP), die Differenz der Zeit bis zur Spitzengeschwindigkeit zwischen der Septum- und Seitenwand (Ts SL) sowie die maximale Differenz der Zeit bis zur Spitzengeschwindigkeit in 6 Basalsegmenten (Ts Diff6). Darüber hinaus werden auch neuere, kürzlich veröffentlichte Parameter der Dyssynchronie, wie apikales Schaukeln oder Septumblitz, gemessen. (12)

Weitere Untersuchungen vor der Implantation Die Patienten werden gebeten, den Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire auszufüllen, und die Konzentration von NT-proBNP im peripheren Blut wird gemessen. Anschließend werden die Patienten randomisiert einer RV-apikalen oder RV-septalen Stimulation zugeteilt. Da zu erwarten ist, dass nicht alle Elektroden, die für die RV-Septumimplantation vorgesehen sind, tatsächlich in das RV-Septum implantiert werden (einige werden in der freien Vorderwand oder in der anteroseptalen Rinne liegen), beträgt das Randomisierungsverhältnis 2/1 (Mitte -septal vs. apikal).

Die Implantation wird unter Verwendung des Standardzugangs durchgeführt, d. h. unter Verwendung des subklavischen oder kranialen Zugangs. Es werden nur aktive Fixierungsleitungen verwendet. Die Position der Ableitung in der RV-Spitzengruppe wird beurteilt, indem die Ableitung in der anteroposterioren (AP), rechten anterioren schrägen (RAO) 30 und linken anterioren schrägen (LAO) 40-Projektion angezeigt und gespeichert wird. Für die septale Stimulationsgruppe wird ein 3D-Mandrin mit zwei Angulationen vorbereitet, wie kürzlich vorgeschlagen. (9) Zunächst wird das distale Ende eines Standardstiletts mit dem Zylinder einer Spritze manuell in einer einzigen Ebene über eine Länge von etwa 20 cm zu einer glatten großen Kurve geformt. Die Elektrode wird mit diesem J-förmigen Mandrin in den RV und weiter zur Pulmonalarterie vorgeschoben. Dann wird der Mandrin zurückgezogen und mit dem distalen 3-cm-Ende des Mandrins eine zusätzliche 90°-Winkelung erzeugt. Das 3D-Mandrin wird in die Elektrode eingeführt und durch leichtes Anlegen eines Drehmoments gegen den Uhrzeigersinn wird die Elektrode von der Pulmonalarterie zum rechten Ventrikel zurückgezogen. Ein „Sprung“ ist normalerweise zu sehen, wenn die Elektrode unter den RV-Ausflusstrakt fällt. An diesem Punkt wird die Führung schnell vorgeschoben und gegen die Mitte des Septums gedrückt. Diese Manipulation wird mit RAO 30 durchgeführt, und die Zielposition befindet sich in der Mitte der Herzkontur. Vor der endgültigen Fixierung der Elektrode wird die Position der Elektrode im LAO 40 überprüft (die Elektrode sollte mit einem Winkel von 0 bis 60° zur Horizontalen zur Wirbelsäule zeigen). Perioperative Durchleuchtungsbilder werden gespeichert und Standardimplantatparameter werden gemessen (Impedanz, R-Zacken-Amplitude und Schwelle).

6-12 Wochen nach der Implantation wird ein Herz-CT durchgeführt, um die wahre Position der RV-Elektrode im Herzen zu beurteilen. Vor der Herz-CT wird eine Elektrodendislokation durch Messung von Standard-Elektrodenparametern ausgeschlossen.

Die Bilderfassung CT wird mit einem CT-Scanner mit 256 Detektorzeilen (Brilliance CT 256; Philips, Best, Niederlande) mit einer Röhrenspannung von 100 Kilovolt (kV), einer Kollimation von 2 × 128 × 0,625 mm und einem Abstand von 0,18 durchgeführt , einer Rotationszeit von 0,27 s und einer Schnittdicke von 0,9 mm. Es wird eine dreiphasige Injektion von 60 ml Kontrastmittel (Ultravist 370, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, New Jersey, USA) verwendet. Zunächst werden 50 ml Kontrastmittel mit einer Flussrate von 4,0 ml/s verabreicht, gefolgt von 20 ml 50 % Kontrastmittel/Kochsalzlösung. Anschließend wird eine Spülung mit 30 ml Kochsalzlösung bei einer Flussrate von 3,0 ml/s verabreicht. Bolus-Tracking wird zur Synchronisation der Kontrastmittelinjektion während des Scannens verwendet. Der interessierende Bereich wird die absteigende Aorta sein. Nachdem die Verbesserung 140 Hounsfield-Einheiten (HU) erreicht hat, gibt es eine Verzögerung von 3 Sekunden nach dem Schwellenwert, bevor der Scan beginnt. Es wird eine prospektive EKG-getriggerte Dosismodulation (Modus „Step and Shoot“) verwendet, wobei 70-80 % des R-R-Intervalls gescannt werden. Nach der Untersuchung wird das angezeigte Dosis-Längen-Produkt (DLP) aufgezeichnet, um die Strahlendosis zu bewerten.

Bildnachbearbeitung Die Datensätze werden zur Offline-Analyse auf eine externe Workstation (Comprehensive Cardiac Analyses, Brilliance Workspace v 4.0, Philips Healthcare, Cleveland, USA) übertragen. Zur genauen Lokalisierung der RV-Elektrode werden Axialschnitte, Schrägrekonstruktionen und Maximum-Intensity-Projektion (MIP)-Bilder verwendet. Je nach Lage der RV-Elektrode werden die Patienten der Septumgruppe in zwei Untergruppen eingeteilt: Gruppe mit echtem Septum (d. h. Patienten werden randomisiert der Septumstimulation zugewiesen, bei der die Elektrode tatsächlich im Septum liegt) und der scheinbaren Septumgruppe (d. h. diejenigen, die für die septale Stimulation randomisiert wurden, bei denen die Elektrode außerhalb des Septums liegt und sich typischerweise in der freien Vorderwand oder in der anteroseptalen Rille befindet). Da die apikale Position mit Fluoroskopie leicht sichtbar ist, wird eine Herz-CT nur bei Patienten durchgeführt, die randomisiert auf Septumstimulation eingestellt wurden.

Die Nachsorge nach der Implantation und ambulante Kontrollen werden nach 6 Monaten, 1 Jahr und 3 Jahren durchgeführt. Während jeder Kontrolle werden Standard-Schrittmacherparameter (Impedanz, Schwelle und Amplitude) gemessen und der Prozentsatz der ventrikulären Stimulation bewertet. Während jeder Kontrolle wird eine Echokardiographie durchgeführt, NT-proBNP gemessen und die Patienten werden gebeten, den Minnesota-Fragebogen auszufüllen.