On-X-Aortenprothesen-Herzklappen-Niedrigdosis-Warfarin-Post-Approval-Klinische Registerstudie

Die Studie ist eine prospektive, multizentrische, einarmige Beobachtungsstudie an neu aufgenommenen Patienten, die mit der On-X-Aortenprothesen-Herzklappe behandelt wurden. Unter der Annahme einer Fluktuation von 20 % über 5 Jahre und 40 % der eingeschlossenen Patienten, die Hochrisikopatienten für die Heimüberwachung sind, werden 510 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten werden mindestens 3 Monate lang unter Standard-Antikoagulation (INR 2,5 (Bereich 2,0–3,0)) behandelt, bevor eine niedrig dosierte Antikoagulationsbehandlung (INR 1,8 (Bereich 1,5–2,0)) eingeleitet wird.

Alle Zentren folgen einem gemeinsamen Protokoll, in dem geeignete Patienten innerhalb eines Jahres nach Erhalt der On-X-Aortenprothesen-Herzklappe in das Register aufgenommen werden. Für die Zwecke des Protokolls werden keine speziellen diagnostischen oder therapeutischen Verfahren durchgeführt, und die Daten werden prospektiv für jeden Patienten über einen Zeitraum von 5 Jahren erhoben.

Die Daten aller einwilligenden Patienten an den teilnehmenden Zentren, die die On-X-Aortenprothesen-Herzklappe erhalten, werden in eine Online-Registerdatenbank eingegeben. Die Patienten werden postoperativ innerhalb von 1 Jahr rekrutiert, in der Regel beim ersten Besuch nach der Entlassung zwischen 2 und 6 Wochen, aber auch durch einen speziellen Besuch bei ihrem Chirurgen, falls vereinbart. Die niedrig dosierte Therapie beginnt frühestens 3 Monate nach der Operation. Die Dateneingabe erfolgt nicht randomisiert und wird fortgesetzt, bis die Anforderungen an die Stichprobengröße erfüllt sind und die Aufnahme in das Register abgeschlossen ist. Um Verzerrungen zu minimieren, werden alle Patienten rekrutiert, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, und diejenigen, die sich bereit erklären, an der Nachuntersuchung teilzunehmen, werden in die Datenbank aufgenommen. Ein Bildschirmfehlerprotokoll der Patienten, die der Teilnahme nicht zustimmen, wird geführt und eingegeben, um die Gründe für die abgelehnte Anmeldung zu identifizieren. Einmal aufgenommene Patienten werden als Ganzes analysiert und nach TE-Risikofaktoren und Warfarin-Überwachungsmethode in Gruppen eingeteilt. Allen Patienten, die keine Kontraindikation für Aspirin haben, wird ein tägliches „Baby“-Aspirin (75–100 mg) verschrieben, um Übereinstimmung mit früheren Forschungsergebnissen und aktuellen gesellschaftlichen Richtlinien zu gewährleisten.

Die Haupthypothese für das Register besteht darin, die Ergebnisse der IDE-Studie zu bestätigen, die zeigen, dass die Verwendung einer Heimüberwachung oder einer Antikoagulationsklinik mit einem INR-Zielwert von 1,8 (Bereich 1,5 bis 2,0) das Patientenrisiko im Vergleich zum aktuellen Praxisstandard nicht signifikant erhöht.

Die primäre Analyse vergleicht die zusammengesetzte Gesamtereignisrate für die folgenden Ereignisse:

• Thromboembolie (TE)
• Klappenthrombose (VT)
• Starke Blutung

Jedes der Komponentenereignisse und die Kombination von TE plus VT werden separat als sekundäre Endpunkte untersucht.

Die Stichprobengröße für das Register wurde mit den folgenden Annahmen berechnet:

• Häufigkeit des zusammengesetzten Ergebnisses, geschätzt durch Poisson-Regression
• Einseitiger Test, bei dem das zusammengesetzte Ergebnis mit dem Referenzwert verglichen wird
• 5 % Signifikanzniveau
• 90% Leistung
• Erwarteter zusammengesetzter Gesamtanteil aus der IDE-Hochrisiko-Behandlungsgruppe (pT) = 0,0457/Patientenjahr (Ptyr)
• Referenzwert (p95, obere 95 %-Konfidenzgrenze aus der PROACT-Studie) = 0,0693/Ptyr
• 800 Patientenjahre Nachsorge
• Voraussichtlich 5 Jahre Follow-up pro Thema
• Verlust durch Follow-up über 5 Jahre von 20 %

Das daraus resultierende Rekrutierungsziel sind 510 Probanden, was zu etwa 816 Patientenjahren in der Hochrisiko-Gruppe mit häuslicher Überwachung führen würde. Diese Probanden werden aus mindestens 15 klinischen Zentren und nicht mehr als 35 Zentren rekrutiert.

Der Sponsor stellt eine sichere Part 11-konforme Online-Datenbank für die Eingabe der erforderlichen präoperativen, operativen, Follow-up- und unerwünschten Ereignisdaten bereit. Alle entsprechenden Abschnitte des Registers müssen genau und vollständig ausgefüllt werden.

Um die Vertraulichkeit der Patienten zu schützen, verwendet der Sponsor die Informationen aus dem Register nur für statistische Zwecke im Zusammenhang mit der Hypothese der Studie und sammelt nicht routinemäßig alle medizinischen Aufzeichnungen der Quelldokumente, und wenn solche Aufzeichnungen gesammelt werden, werden sie anonymisiert. d.h. zur Beurteilung unerwünschter Ereignisse.

Der in diesem Abschnitt bereitgestellte statistische Plan folgt im Allgemeinen den AATS/STS-Richtlinien, auf die sowohl von der FDA als auch von internationalen Standards verwiesen wird, da sie die bevorzugten Methoden zur Analyse von Daten aus Herzklappenstudien enthalten. Da es sich bei den primären und sekundären Endpunkten dieser Studie ausschließlich um unerwünschte Ereignisse handelt, werden zur Analyse dieser Endpunkte die Methoden verwendet, die speziell für unerwünschte Ereignisse verwendet werden. Die objektiven Leistungskriterien (OPC), die im Allgemeinen für Studien vor der Markteinführung verwendet werden, werden in dieser Studie nach der Zulassung nicht verwendet, um Vergleiche mit Raten zu bevorzugen, die in den AVR-Kontrollarmen der vorherigen IDE-Studie (G050208) berechnet wurden.

Die Kohorte wird als Ganzes und in Untergruppen basierend auf der INR-Überwachungsmethode und der TE-Risikokategorie analysiert, wobei das TE-Risiko durch die klinischen und Laborkriterien von G050208 definiert ist, mit der Ausnahme, dass die Vorgeschichte einer bekannten Hyperkoagulabilität für die Dokumentation und keine neuen Bluttests akzeptabel ist für eine solche Hyperkoagulabilität ist erforderlich. Zu untersuchende Störfaktoren sind Alter bei Implantation (unter 50, 50-65 einschließlich, über 65), Geschlecht, präoperative NYHA-Klassifikation, Auftreten einer begleitenden oder vorangegangenen Herzoperation (einschließlich Stent-Platzierung) und Klappengröße (21 oder weniger, 23 bzw mehr).

Frühe Ereignisse werden als einfache Prozentsätze dargestellt. In dieser Studie werden frühe Ereignisse in drei Kategorien dargestellt: erstens die Standardkategorie 30 Tage nach der Operation oder das Datum der Entlassung (je nachdem, was länger ist), zweitens die Kategorie 3 Monate vor der Eignung für die Überwachung zu Hause und drittens der Zeitraum vor der Aufnahme ( bis zu 1 Jahr, je nach Patient).

Verspätete Ereignisse werden anhand des Zeitpunkts der Umstellung auf niedrige INR und des möglichen Zeitpunkts für die Einleitung der Heimüberwachung nach Abschluss bestimmt. Spätereignisanalysen werden mit zwei Methoden durchgeführt: linearisierte Raten (um alle unabhängigen Ereignisse abzudecken) und Kaplan-Meier-Sterbetafeln (um die Zeit bis zum ersten Ereignis abzudecken).

Einem Lenkungsausschuss für das Register gehören mindestens 4 Mitglieder mit mindestens 2 Herzchirurgen, 1 Kardiologen und 1 Statistiker an. Der Ausschuss leistet Beiträge zur Studiendurchführung und zu etwaigen Änderungen des Studiendesigns, der erforderlichen Datenelemente oder der in Analysen zu verwendenden statistischen Verfahren. Sie überprüfen auch alle Veröffentlichungen, die aus dem Register hervorgehen. Die Mitglieder werden vor Beginn der Eintragung in das Register identifiziert. Das Komitee wird auch entweder als separates Clinical Event Committee (CEC) fungieren oder ein separates Clinical Event Committee (CEC) ernennen, das aus mindestens 2 erfahrenen klinischen Prüfern besteht, die nicht am Register teilnehmen. CEC-Mitglieder können Mitglieder des Lenkungsausschusses sein, aber auch zusätzlich zum Lenkungsausschuss. Sowohl der Lenkungsausschuss als auch das CEC werden auf der Grundlage einer etablierten Charta für Qualitätssicherung arbeiten.

Die erwarteten Verwendungen der gesammelten Daten werden von der FDA und anderen behördlichen Überprüfungen im Rahmen von Studienanforderungen nach der Zulassung und der Veröffentlichung der aggregierten Daten in Peer-Review-Meetings oder Zeitschriften sein. Es wird erwartet, dass das Register innerhalb von 1 Jahr nach der Aufnahme des letzten Zentrums vollständig aufgenommen wird und dass die Nachsorge auf 5 Jahre pro Patient begrenzt wird. Nach vollständiger Registrierung wird das Register für weitere Patienteneinträge geschlossen.