Исследование клинического реестра протезов аортального клапана On-X с низкими дозами варфарина

Исследование представляет собой проспективное, многоцентровое, обсервационное исследование с одной группой недавно включенных пациентов, получавших лечение с помощью протеза аортального клапана сердца On-X. Предполагая, что 20% отсева в течение 5 лет и 40% включенных пациентов будут находиться под домашним мониторингом высокого риска, в исследование будет включено 510 пациентов. Пациенты будут получать стандартную антикоагулянтную терапию (МНО 2,5 (диапазон 2,0–3,0)) в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения антикоагулянтами в низких дозах (МНО 1,8 (диапазон 1,5–2,0)) антикоагулянтов.

Все центры будут следовать общему протоколу, согласно которому подходящие пациенты будут внесены в реестр в течение 1 года после получения протеза аортального клапана сердца On-X. Никаких специальных диагностических или терапевтических процедур для целей протокола не проводится, и данные будут собираться проспективно по каждому пациенту в течение 5 лет.

Данные всех давших согласие пациентов в участвующих учреждениях, получающих протезы аортального клапана сердца On-X, будут внесены в онлайн-базу данных реестра. Пациенты будут набраны после операции в течение 1 года, чаще всего при первом посещении после выписки между 2 и 6 неделями, но также и при специальном посещении своего хирурга, если это согласовано. Терапия низкими дозами начнется не ранее, чем через 3 месяца после операции. Ввод данных не рандомизируется и продолжается до тех пор, пока не будут выполнены требования к размеру выборки и регистрация в реестре не будет закрыта. Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку, все пациенты, отвечающие критериям включения/исключения, будут набраны, а те, кто согласился участвовать в последующем наблюдении, будут внесены в базу данных. Будет вестись журнал отказов при проверке тех пациентов, которые не согласятся участвовать, и в него будут вноситься сведения о причинах отказа в регистрации. После включения пациенты будут проанализированы в целом и разделены на группы по факторам риска ТЭ и методу мониторинга варфарина. Всем пациентам, у которых нет противопоказаний к приему аспирина, будет назначен ежедневный прием «детского» аспирина (75–100 мг) в соответствии с предыдущими исследованиями и действующими рекомендациями общества.

Основная гипотеза для регистра состоит в том, чтобы подтвердить результаты, полученные в исследовании IDE, показывающие, что использование домашнего мониторинга или антикоагулянтной терапии в клинике с целевым значением МНО 1,8 (диапазон 1,5–2,0) не увеличивает значительно риск для пациента по сравнению с текущим стандартом практики.

Первичный анализ сравнивает общую составную частоту событий для следующих событий:

• Тромбоэмболия (ТЭ)
• Тромбоз клапана (VT)
• Большое кровотечение

Каждое из событий компонента и комбинация TE плюс VT будут исследоваться отдельно как вторичные конечные точки.

Размер выборки для реестра был рассчитан с учетом следующих допущений:

• Частота комбинированных исходов оценивается с помощью регрессии Пуассона.
• Односторонний тест, сравнивающий составной результат с эталонным значением
• 5% уровень значимости
• 90% мощность
• Ожидаемая общая составная доля из группы лечения высокого риска IDE (pT) = 0,0457/пациент-год (ptyr).
• Референтное значение (p95, верхняя 95% доверительная граница из исследования PROACT) = 0,0693/ptyr
• 800 пациенто-лет наблюдения
• Ожидается 5 лет наблюдения за каждым предметом
• Потеря наблюдения в течение 5 лет 20%

В результате целевой показатель зачисления составляет 510 человек, что дает примерно 816 пациенто-лет в группе высокого риска домашнего наблюдения. Эти субъекты будут набираться как минимум из 15 клинических центров и не более чем из 35 центров.

Спонсор предоставит безопасную онлайн-базу данных, соответствующую Части 11, для ввода необходимых предоперационных, операционных, последующих данных и данных о нежелательных явлениях. Все соответствующие разделы реестра должны быть заполнены точно и полностью.

Для защиты конфиденциальности пациента спонсор будет использовать информацию из реестра только в статистических целях, связанных с гипотезой исследования, и не будет регулярно собирать все медицинские записи исходных документов, а когда такие записи могут быть собраны, они будут деидентифицированы, то есть для вынесения решения о неблагоприятных событиях.

Статистический план, представленный в этом разделе, в целом соответствует руководству AATS/STS, на которое ссылаются как FDA, так и международные стандарты как содержащие предпочтительные методы анализа данных исследования сердечного клапана. Поскольку первичными и вторичными конечными точками этого исследования являются исключительно нежелательные явления, методы, используемые для анализа этих конечных точек, будут теми же, что и для нежелательных явлений. Критерии объективной эффективности (OPC), обычно используемые для предрыночных исследований, не будут использоваться в этом пострегистрационном исследовании, а не будут сравниваться с показателями, рассчитанными в контрольных группах AVR предыдущего исследования IDE (G050208).

Когорта будет проанализирована в целом и в подгруппах на основе метода мониторинга МНО и категории риска ТЭ, где риск ТЭ определяется клиническими и лабораторными критериями G050208, за исключением того, что известная гиперкоагуляция в анамнезе будет приемлема для документирования, а новый анализ крови не будет для такой гиперкоагуляции потребуется. Вмешивающиеся факторы, которые необходимо изучить, включают возраст на момент имплантации (до 50 лет, 50-65 лет включительно, старше 65 лет), пол, предоперационную классификацию NYHA, наличие сопутствующей или предшествующей операции на сердце (включая установку стента) и размер клапана (21 или меньше, 23 или меньше). более).

Ранние события будут представлены в виде простых процентов. В этом исследовании ранние события будут представлены в трех категориях: во-первых, категория стандартных 30 дней после операции или в день выписки (в зависимости от того, что дольше), во-вторых, категория за 3 месяца до права на домашний мониторинг и, в-третьих, период до включения в исследование ( до 1 года в зависимости от пациента).

Поздние события будут определяться по времени перехода к низкому МНО и возможному времени для начала домашнего мониторинга, когда это будет сделано. Анализ поздних событий будет проводиться двумя методами: линеаризованными показателями (для охвата всех независимых событий) и таблицами смертности Каплана-Мейера (для охвата времени до первого события).

Руководящий комитет регистра должен включать не менее 4 членов, в том числе не менее 2 кардиохирургов, 1 кардиолога и 1 статистика. Комитет должен внести свой вклад в проведение исследования и любые изменения в дизайне исследования, необходимых элементах данных или статистических процедурах, которые будут использоваться в анализе. Они также должны рассматривать любую публикацию, вытекающую из реестра. Члены будут идентифицированы до начала регистрации в реестре. Комитет также будет либо действовать, либо назначать отдельный комитет по клиническим событиям (CEC), состоящий как минимум из 2 опытных клинических исследователей, не участвующих в реестре. Члены ЦИК могут быть членами руководящего комитета, но могут также входить в состав руководящего комитета. Как руководящий комитет, так и ЦИК будут действовать в соответствии с установленным уставом для обеспечения качества.

Предполагаемое использование собранных данных будет проводиться FDA и другими регулирующими органами в рамках требований исследования после утверждения, а также публикации агрегированных данных на рецензируемых совещаниях или в журналах. Ожидается, что регистр будет полностью включен в течение 1 года после регистрации последнего центра, а период наблюдения будет ограничен 5 годами для каждого пациента. После полной регистрации реестр будет закрыт для дальнейшего ввода пациентов.