Ramucirumab plus FOLFIRI versus Ramucirumab plus Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, bei denen eine vorherige palliative Chemotherapie fehlgeschlagen ist (RAMIRIS)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
2. Männlich oder weiblich* ≥ 18 Jahre; Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Ramucirumab-Behandlung eine adäquate Empfängnisverhütung (die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr führt) anzuwenden (angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als chirurgische Sterilisation (z. bilaterale Tubenligatur, Vasektomie), hormonelle Kontrazeption (einschließlich oraler Kontrazeptiva (Kombination aus Östrogen und Progesteron), Vaginalring, Injektionen, Implantate, Intrauterinpessar (IUP) und intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)), nichthormonelle IUP und vollständige Abstinenz ). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.
3. Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs
4. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer potenziell kurativen Resektion nicht zugänglich ist

5. Nur Phase II: Dokumentierter objektiver radiologischer oder klinischer Krankheitsverlauf während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Erstliniendosis Platin und Fluoropyrimidin-Dublett mit oder ohne Anthracyclin oder Docetaxel. Eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung wird nicht gezählt, es sei denn, es tritt eine Progression < 6 Monate nach Abschluss der Behandlung auf. In diesen Fällen wird die neoadjuvante/adjuvante Behandlung als eine Linie gezählt.

   ODER Nur Phase III: Radiologische oder klinische Krankheitsprogression während oder nach der letzten Dosis einer platinhaltigen, fluorpyrimidinhaltigen Erstlinientherapie. Die Patienten müssen außerdem ein Taxan mit der Erstlinientherapie oder während ihrer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie oder beidem erhalten haben. Eine neoadjuvante/adjuvante platinhaltige Therapie ist zulässig und wird als Erstlinientherapie gezählt, wenn eine Progression < 12 Monate nach Abschluss der Behandlung eintritt. Tritt eine Progression ≥ 12 Monate nach Beendigung der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie auf, wird die Therapie nicht als Behandlungslinie gezählt. Nach Entscheidung des Prüfarztes können verschiedene Behandlungsschemata als eine Linie der vorherigen Behandlung betrachtet werden, falls diese als sequentielle oder alternierende Therapie verabreicht wurden.

6. Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1
8. Lebenserwartung > 12 Wochen

9. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktionen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
   • Hämoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/l)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal die obere Normalgrenze (UNL)
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x UNL mit Lebermetastasen; AP ≤ 5 x UNL
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/Minute (d. h., wenn Serum-Kreatinin > 1,5-mal die ULN ist, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung des Kreatinins Freigabe muss durchgeführt werden)
   • Proteingehalt im Urin ≤1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen oder Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen)
   • Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
10. Fähigkeit, geplante Bewertungen und das Management von Toxizitäten einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Anderer Tumortyp als Adenokarzinom (z. Leiomyosarkom, Lymphom) oder einer zweiten Krebserkrankung, außer bei Patienten mit Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die wirksam behandelt wurden. Patienten, die mindestens 5 Jahre kurativ behandelt und krankheitsfrei sind, werden vor der Aufnahme mit dem Sponsor besprochen
2. Plattenepithelkarzinom des Magens
3. Gleichzeitige chronische systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie, die nicht im Studienprotokoll angegeben ist
4. Nur Phase II: Vorherige Therapie mit Paclitaxel oder FOLFIRI Nur Phase III: Vorherige Therapie mit FOLFIRI
5. Aktuelle Behandlung mit einer Krebstherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, es sei denn, es wird eine schnell fortschreitende Erkrankung gemessen
6. Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie
7. Frühere Exposition gegenüber einem VEGF- oder VEGFR-Inhibitor oder einem antiangiogenen Mittel oder vorherige Aufnahme in diese Studie
8. Der Patient wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer kleineren Operation/Subkutan-Venenzugangsvorrichtung platziert. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll
9. GI-Blutungen Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
10. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (PE) oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) während der 3 Monate vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
11. Zirrhose auf einem Level von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
12. Der Patient hat unkontrollierte bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen
13. Bekannte allergische Reaktion/Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Bestandteile der Behandlung
14. Kontraindikationen für die Verwendung von Atropin
15. Andere schwere Erkrankungen oder Erkrankungen innerhalb der letzten 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments
16. Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Protokolls
17. Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen).
18. Aktive unkontrollierte Infektion
19. Aktuelle Geschichte von chronischem Durchfall
20. Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung
21. Jede andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt oder die Wahrscheinlichkeit der Beurteilung der klinischen Wirkung verringert
22. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
23. Vorgeschichte von GI-Perforation/Fistel (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation.
24. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie
25. Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt
26. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung oder gleichzeitig mit dieser Studie
27. Mangelnde Auflösung aller toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Chemotherapie, vorherigen Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) Grad < 1. Hinweis: Eine Neuropathie aufgrund einer vorherigen Chemotherapie ist zulässig, wenn nicht > NCI Grad II gemäß CTCAE Version 4.03
28. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Frauen, die innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsende schwanger werden möchten
29. Das Subjekt (männlich oder weiblich) ist nicht bereit, während der Behandlung und für 3 Monate (männlich oder weiblich) nach dem Ende der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden (gemäß institutionellem Standard CTFG-Richtlinie) anzuwenden
30. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen HER2-positiven Krebs haben, die noch nicht mit einem HER2-zielgerichteten Wirkstoff behandelt wurden.
31. Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung oder Patienten, die in der Einrichtung des behandelnden Arztes inhaftiert oder beschäftigt sind.