Рамуцирумаб плюс FOLFIRI по сравнению с рамуцирумаб плюс паклитаксел у пациентов с распространенным или метастатическим раком желудка, у которых одна предыдущая линия паллиативной химиотерапии оказалась неэффективной (RAMIRIS)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие
2. Мужчина или женщина* ≥ 18 лет; Пациенты репродуктивного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию (что приводит к частоте неудач <1% в год) во время исследования и в течение 3 месяцев после окончания лечения рамуцирумабом (подходящая контрацепция определяется как хирургическая стерилизация (напр. двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия), гормональная контрацепция (включая оральные контрацептивы (комбинация эстрогена и прогестерона), вагинальное кольцо, инъекции, имплантаты, внутриматочные спирали (ВМС) и внутриматочные гормонорелизинговые системы (ВМС)), негормональные ВМС и полное воздержание ). Пациентки женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследования.
3. Гистологически подтвержденная аденокарцинома желудка, включая аденокарциному пищеводно-желудочного перехода
4. Метастатическое или местно-распространенное заболевание, не поддающееся потенциально радикальной резекции

5. Только фаза II: документально подтвержденное объективное рентгенологическое или клиническое прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после приема последней дозы двойного препарата платины и фторпиримидина первой линии с антрациклином или доцетакселом или без них. Неоадъювантное/адъювантное лечение не засчитывается, если прогрессирование не происходит менее чем через 6 месяцев после завершения лечения. В этих случаях неоадъювантное/адъювантное лечение засчитывается как одна линия.

   ИЛИ Только фаза III: Рентгенологическое или клиническое прогрессирование заболевания во время или после последней дозы терапии первой линии, содержащей платину и фторпиримидин. Пациенты также должны были получать таксан в качестве терапии первой линии или во время адъювантной или неоадъювантной терапии, или в обоих случаях. Неоадъювантная/адъювантная платиносодержащая терапия разрешена и считается терапией первой линии, если прогрессирование происходит <12 месяцев после завершения лечения. Если прогрессирование произошло через ≥ 12 месяцев после завершения неоадъювантной/адъювантной терапии, терапия не считается линией лечения. По решению исследователя различные схемы могут рассматриваться как одна линия предшествующего лечения, если они применялись как последовательная или чередующаяся терапия.

6. Измеримое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание
7. Статус производительности ECOG 0-1
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель

9. Адекватные гематологические, печеночные и почечные функции:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
   • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
   • Гемоглобин ≥9 г/дл (5,58 ммоль/л)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВНЛ)
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x UNL при отсутствии метастазов в печени или ≤ 5 x UNL при наличии метастазов в печени; AP ≤ 5 x UNL
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы или клиренс креатинина (определяемый с помощью 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин (то есть, если креатинин сыворотки >1,5 раза превышает ВГН, 24-часовой сбор мочи для расчета креатинина зазор должен быть выполнен)
   • Белок в моче ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или обычный анализ мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы можно было участвовать в этом протоколе)
   • Адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациентов, получающих варфарин/фенпрокумон, необходимо перевести на низкомолекулярный гепарин и добиться стабильного профиля коагуляции до первой дозы протокольной терапии.
10. Способность соблюдать запланированные оценки и управлять токсичностью

Критерий исключения:

1. Другой тип опухоли, кроме аденокарциномы (например, лейомиосаркома, лимфома) или второй рак, за исключением пациентов с плоскоклеточным или базально-клеточным раком кожи или раком in situ шейки матки, которые были эффективно вылечены. Пациенты, получающие радикальное лечение и не имеющие заболеваний в течение не менее 5 лет, будут обсуждаться со спонсором перед включением в исследование.
2. Плоскоклеточный рак желудка
3. Сопутствующая хроническая системная иммунная терапия, химиотерапия или гормональная терапия, не указанные в протоколе исследования
4. Только фаза II: предыдущая терапия паклитакселом или FOLFIRI Только фаза III: предыдущая терапия FOLFIRI
5. Текущее лечение любой противораковой терапией ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения, за исключением случаев, когда наблюдается быстрое прогрессирование заболевания.
6. Одновременное лечение с любой другой противораковой терапией
7. Предыдущее воздействие ингибитора VEGF или VEGFR или любого антиангиогенного агента или предшествующее участие в этом исследовании
8. Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии или малую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит факультативная или запланированная серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
9. Желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до включения в исследование
10. Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или любая другая значимая тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
11. Цирроз на уровне Чайлд-Пью B (или хуже) или цирроз (любой степени) и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или клинически значимого асцита в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
12. У пациента имеются известные неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
13. Известная аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности на любой из компонентов лечения
14. Противопоказания к применению атропина
15. Другие серьезные заболевания или медицинские состояния в течение последних 12 месяцев до введения исследуемого препарата.
16. Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокола
17. У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
18. Активная неконтролируемая инфекция
19. Текущая история хронической диареи
20. Активное диссеминированное внутрисосудистое свертывание
21. Любое другое серьезное сопутствующее заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта высокому риску осложнений лечения или снижает вероятность оценки клинического эффекта
22. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
23. Перфорация/фистула ЖКТ в анамнезе (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации.
24. Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии
25. Больной получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включающую аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные средства. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сутки).
26. Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до начала лечения или одновременно с этим исследованием
27. Отсутствие разрешения всех токсических эффектов (за исключением алопеции) предшествующей химиотерапии, предшествующей лучевой терапии или хирургической процедуры в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степени < 1. Примечание: невропатия, вызванная предшествующей химиотерапией, допускается, если не > NCI Grade II в соответствии с CTCAE версии 4.03
28. Субъект беременна или кормит грудью или планирует забеременеть в течение 3 месяцев после окончания лечения.
29. Субъект (мужчина или женщина) не желает использовать высокоэффективные методы контрацепции (в соответствии с институциональным стандартом CTFG-Guideline) во время лечения и в течение 3 месяцев (мужчина или женщина) после окончания лечения.
30. Пациенты, о которых известно, что они имеют HER 2-положительный рак, которые еще не получали лечение агентом, нацеленным на HER 2.
31. Пациенты с психическим заболеванием или пациенты, находящиеся в заключении или работающие в учреждении лечащего врача.