Eine Dosiseskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und klinischen Aktivität von GSK525762 plus Trametinib bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung liegt vor.
• Männer und Frauen ab 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen; Teil-1-Dosiseskalationskohorten: Fortgeschrittenes (metastatisches oder nicht resezierbares) SCLC mit einem beliebigen Mutationsstatus oder einer soliden Malignität, die eine aktivierende Mutation im viralen Onkogen-Homolog des Harvey-Ratten-Sarkoms (HRAS), im viralen Onkogen-Homolog des Kirsten-Ratten-Sarkoms (KRAS) aufweist, oder Neuroblastom RAS virales (v-ras) Onkogen-Homolog (NRAS); Teil 1 Dosiserweiterung (PD-Kohorte(n)) und Teil 2: Fortgeschrittenes (metastatisches oder nicht resezierbares) SCLC mit beliebigem Mutationsstatus oder Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums oder NSCLC oder Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, die alle nachgewiesen werden müssen eine aktivierende Mutation in HRAS, KRAS oder NRAS; Teil 2 „Korb“-Kohorte: Fortgeschrittene (metastasierende oder nicht resezierbare) solide Malignität, die eine Aktivierung des Ras-Signalwegs zeigt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Aktivierung der BRAF/HRAS/KRAS/NRAS-Mutation, die Inaktivierung der Neurofibromin (NF1)-Mutation oder den Nachweis des Ras-Signalwegs Aktivierung durch Genexpressionsanalyse).
• Krankheit, die auf mindestens 1 vorherige Therapielinie nicht ansprach oder danach fortschritt oder keine allgemein anerkannte Standardtherapie hat (nur Dosiseskalationskohorte und optionale „Korb“-Kohorte).
• Messbare Krankheit während Teil 1, Messbare Krankheit pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich. Probanden, die in Teil 2 eingeschrieben sind, müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 nachweisen.
• Nur Probanden mit PD-Erweiterung: Die Probanden müssen Tumorbiopsien vor der Dosierung und während der Therapie sowie zusätzlichen Probenentnahmeverfahren zustimmen.
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen den National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4 <=Grad 1 (außer Alopezie [zulässig bei jedem Grad]) und peripherer Neuropathie (zulässig bei <=Grad 2) entsprechen die Zeit der Vorführung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die folgenden Werte definiert: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5 x 10^9/Liter (L); Hämoglobin >=9 Gramm pro Deziliter (g/dl) Patienten, die eine Transfusion oder einen Wachstumsfaktor benötigten, müssen über 7 Tage ein stabiles Hämoglobin von 9 g/dl aufweisen; Blutplättchen >=100 x 10^9/L; Prothrombinzeit (PT)/International normalisierte Ration (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Albumin >=2,5 g/dl; Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN; Aspartattransaminase (AST) <=2,5 x ULN; Alanintransaminase (ALT) <=2,5 x ULN ODER <5 x ULN; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate >=50 Milliliter (ml)/Minute/1,73 m^2; Ejektionsfraktion>= untere Grenze des Normalwerts (LLN); Troponin <=ULN
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie: nicht gebärfähig ist; gebärfähig und stimmt zu, eine der Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt des Screening-Schwangerschaftstests bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden; Alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen <= 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Weibliche Probanden, die stillen, müssen das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung unterbrechen und dürfen während der gesamten Behandlungsdauer und für 5 Halbwertszeiten von GSK525762/Trametinib oder mindestens 28 Tage (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der letzten Dosis von nicht stillen Studienbehandlung.
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die reproduktiven Richtlinien ab der ersten Dosis der Studienbehandlung und für mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Primäre Malignität des Zentralnervensystems oder Malignome im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder der Transplantation solider Organe.
• Vorherige Therapie mit einem BET-Hemmer.
• Kürzlich vorangegangene Therapie, wie folgt definiert: Jedes nicht-biologische Antikrebsmedikament (entweder in der Erprobungsphase oder zugelassen) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis von GSK525762 und Trametinib; alle Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Trametinib; jedes biologische Antikrebsmittel innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Trametinib; jegliche Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Trametinib.
• Antikoagulation in therapeutischer Dosis (z. B. Warfarin, Heparin) muss abgesetzt und die Gerinnungsparameter müssen vor der ersten Dosis von GSK525762 und Trametinib normalisiert werden. Niedrig dosiertes (prophylaktisches) niedermolekulares Heparin oder andere Antikoagulanzien sind erlaubt.
• Aktuelle oder geplante Anwendung eines verbotenen Medikaments während der Behandlung mit GSK525762 und Trametinib.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen oder klinisch signifikante Blutungsepisoden). Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen (abgesehen von Malignität) Zustände, psychiatrischen Störungen oder anderen Zuständen, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Anforderungen erfüllt sind: Die Patienten müssen eine definitive Therapie für die ZNS-Beteiligung erhalten haben (z. B. Operation, Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie [d. h. Gamma Messer oder Ähnliches]); Seit der ZNS-gesteuerten Therapie müssen mindestens 28 Tage vergangen sein; Alle Symptome und unerwünschten Ereignisse der auf das ZNS gerichteten Therapie müssen auf <=Grad 1 abgeklungen sein; Die Läsionsstabilität muss durch serielle Bildgebung im Abstand von mindestens 28 Tagen nachgewiesen werden; Wenn der Proband weiterhin Kortikosteroide einnimmt, muss die Dosis für das 28-Tage-Intervall vor Studientag 1 stabil bis abnehmend sein; Der Proband erhält ab 14 Tagen vor Studientag 1 bis zum Ende der Behandlung keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva (EIACs).
• Herzanomalien, die durch eines der folgenden Anzeichen nachgewiesen werden: Ausgangs-QTcF-Intervall > 450 Millisekunden (ms); Klinisch signifikante Überleitungsstörungen oder Arrhythmien; Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder Defibrillators mit einem stimulierten ventrikulären Rhythmus, der die EKG-Analyse einschränkt; Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA); Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 3 Monate. Patienten mit einer Stent-Platzierung in der Vorgeschichte, die eine laufende antithrombotische Therapie (z. B. Clopidogrel, Prasugrel) benötigen, dürfen nicht aufgenommen werden.
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder anderweitig stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
• Vorhandensein eines Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) oder eines positiven Hepatitis-C-Antikörpertestergebnisses beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte einer bekannten HIV-Infektion oder positiver HIV-Test beim Screening.
• Alle schwerwiegenden bekannten unmittelbaren oder verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen auf GSK525762 oder Trametinib oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Prüfpräparaten verwandt sind.
• - Probanden mit einer Vorgeschichte bekannter Blutungsstörungen oder einer Vorgeschichte klinisch signifikanter (wie vom Prüfarzt und medizinischen Monitor beurteilt) Blutungen (z. B. GI, neurologisch, pulmonal) innerhalb der letzten 6 Monate.
• Anamnese eines retinalen Venenverschlusses.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
• Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Aufnahme oraler Medikamente verändern können (z. B. Malabsorptionssyndrom).