Neoadjuvante Durvalumab- und Tremelimumab-Plus-Bestrahlung bei Hochrisiko-Weichteilsarkomen (NEXIS)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung
• Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
• Histologisch bestätigtes intermediäres oder hochgradiges Weichteilsarkom des Erwachsenentyps
• Lokalisation des Tumors ist der Stamm (nicht retroperitoneal) oder die Extremitäten
• Tumor mindestens 5 cm in der größten Ausdehnung und tief bis zur Faszie oder lokal rezidivierend oder metastasierend oder zuvor unzureichend reseziert worden
• Als zumindest geringfügig resektabel beurteilt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Hysterektomie in der Vorgeschichte ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, und nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 180 Tage danach 2 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Ausschlusskriterien:

• Primär knochenbasierte Sarkome, die im Weichteilgewebe auftreten können, wie z. B.: extraskelettales Ewing-Sarkom, extraskelettales Osteosarkom, peripheres Chordom, extraskelettales myxoides Chondrosarkom und mesenchymales Chondrosarkom
• Vorwiegend niedriggradiges Weichteilsarkom, wie z. B. solitärer fibröser Tumor / Hämangioperizytom, gut differenziertes Liposarkom, Dermatofibrosarcoma protuberans, Kaposi-Sarkom
• Pädiatrisches Weichteilsarkom, wie Rhabdomyosarkom
• Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
• Retroperitoneales Weichteilsarkom
• Patienten mit extrapulmonalen Metastasen abgesehen von Lymphknotenbefall
• Chirurgisch inoperable primäre Läsion
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.
• Jede frühere Behandlung mit einer Anti-PD-1 (programmed cell death protein-1), Anti-PD-L1 (programmed death ligand 1) oder anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) Therapie, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen die Kombination oder das Vergleichsmittel
• Vorgeschichte oder klinisch bestätigte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (28 Tage vor bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor TKIs (Tyrosinkinase-Inhibitoren) [z. B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib] erhalten haben, und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C [Wenn aufgrund der Zeitplan oder PK-Eigenschaften eines Mittels kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein])
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
• Jede ungelöste Toxizität (>Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie. HINWEIS: Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) ≥ Grad 2 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation (z. Patienten mit solider Organ-/Knochenmarktransplantation)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Laufende oder aktive Infektionen
• Herzerkrankungen, wie zum Beispiel:
• symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
• unkontrollierter Bluthochdruck
• instabile Angina pectoris
• Herzrythmusstörung
• Aktive Magengeschwüre oder Gastritis
• Geschichte der entzündlichen Darmerkrankung, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn
• Aktive Blutungsdiathesen
• Jeder Patient, von dem bekannt ist, dass er Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B oder Hepatitis C aufweist
• Jedes Subjekt, von dem bekannt ist, dass es Hinweise auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) hat
• Unkontrollierte Anfälle
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Bekannte Vorgeschichte einer aktuellen oder kürzlichen klinischen Diagnose von Tuberkulose (innerhalb von drei Monaten vor der Einschreibung)
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Jegliche Anzeichen oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab oder aktiver Infektion
• Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen / sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Zuvor in die vorliegende Studie eingeschrieben
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 6 Monaten
• Zuvor in die vorliegende Studie eingeschrieben
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist