Durvalumab et tremélimumab plus radiothérapie en néoadjuvant pour le sarcome des tissus mous à haut risque (NEXIS)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit
• Volonté et capacité à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude
• Sarcome des tissus mous de type adulte de grade intermédiaire ou élevé confirmé histologiquement
• L'emplacement de la tumeur est le tronc (non rétropéritonéal) ou les extrémités
• Tumeur d'au moins 5 cm dans sa plus grande dimension et profonde jusqu'au fascia, ou localement récurrente, ou métastatique, ou ayant déjà subi des résections inadéquates
• Jugé comme au moins marginalement résécable
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle
• Les sujets féminins doivent être soit de potentiel non reproductif (c. d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé et les sujets masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment du dépistage jusqu'à 180 jours après la réception de la dernière dose de traitement combiné Durvalumab + Tremelimumab ou 90 jours après la réception de la dernière dose de Durvalumab en monothérapie, selon la période la plus longue.

Critère d'exclusion:

• Sarcomes principalement à base osseuse pouvant survenir dans les tissus mous, tels que : sarcome d'Ewing extra-squelettique, ostéosarcome extra-squelettique, chordome périphérique, chondrosarcome myxoïde extra-squelettique et chondrosarcome mésenchymateux
• Sarcome des tissus mous à prédominance de bas grade, tel qu'une tumeur fibreuse solitaire / hémangiopéricytome, liposarcome bien différencié, dermatofibrosarcome protubérant, sarcome de Kaposi
• Sarcome des tissus mous de type pédiatrique, tel que le rhabdomyosarcome
• Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• Sarcome des tissus mous rétropéritonéaux
• Patients présentant des métastases extra-pulmonaires en dehors de l'atteinte des ganglions lymphatiques
• Lésion primaire non résécable chirurgicalement
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes.
• Tout traitement antérieur par une thérapie anti-PD-1 (protéine de mort cellulaire programmée-1), anti-PD-L1 (ligand de mort programmée 1) ou anti-CTLA-4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), y compris Durvalumab et Tremelimumab
• Antécédents d'hypersensibilité au Durvalumab ou à tout excipient
• Antécédents d'hypersensibilité au Tremelimumab ou à tout excipient
• Antécédents d'hypersensibilité à l'association ou à l'agent comparateur
• Antécédents ou pneumonie cliniquement confirmée ou maladie pulmonaire interstitielle
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude (28 jours avant à la première dose du médicament à l'étude pour les sujets ayant déjà reçu des ITK (inhibiteurs de la tyrosine kinase) [par exemple, erlotinib, gefitinib et crizotinib] et dans les 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C programme ou les propriétés PK d'un agent, une période de lessivage plus longue peut être nécessaire])
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Toute toxicité non résolue (> grade 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. REMARQUE : les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique)
• Tout événement indésirable lié au système immunitaire antérieur (EIir) ≥ Grade 2 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique (par ex. greffés d'organes solides/de moelle osseuse)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :
• Infections en cours ou actives
• Affections cardiaques, telles que :
• insuffisance cardiaque congestive symptomatique
• hypertension non contrôlée
• angine de poitrine instable
• arythmie cardiaque
• Ulcère peptique actif ou gastrite
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire, de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn
• Diathèses hémorragiques actives
• Tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique ou d'hépatite C
• Tout sujet connu pour avoir des preuves du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Crises incontrôlées
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Antécédents connus de diagnostic clinique actuel ou récent de tuberculose (dans les trois mois précédant l'inscription)
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Tout signe ou symptôme d'occlusion intestinale dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab, ou d'une infection active
• Antécédents de maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Précédemment inscrit dans la présente étude
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 6 derniers mois
• Précédemment inscrit dans la présente étude
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, quelle que soit la période la plus longue