Wirksamkeit der Anpassung der Dosis der Eisenergänzung in der Schwangerschaft auf die Mutter-Kind-Gesundheit. (FINSTERNISSE) ((ECLIPSES))

Die Studie wird in 2 Primary Care Centers (PCC) von Tarragona und Reus des Catalunya Sexual and Reproductive Healthcare Service [Atención a la Salud Sexual y Reproductiva (ASSIR)] des Catalan Institute of Health [Instituto Catalán de la Salud ( IKS)]. Zu den spezialisierten Gesundheitsfachkräften gehören Gynäkologen und Hebammen. Die teilnehmenden Dienste für reproduktive Gesundheit (RHS) bieten Deckung für städtische, vorstädtische und ländliche PCCs.

Die klinische Nachsorge der Schwangerschaft im PCC erfolgt gemäß dem von RHS festgelegten Programm. Dies beinhaltet einen klinischen Besuch bei der Rekrutierung in die vorliegende Studie, einen Besuch in jedem Trimester und einen 40 Tage nach der Geburt.

Beim Rekrutierungsbesuch vor der 12. Schwangerschaftswoche werden die Einschlusskriterien (mit Ausnahme der Hb-Werte und der Anzahl der Föten) sowie die Ausschlusskriterien bewertet. Eine informierte Zustimmung wird erbeten. Eine klinische Vorgeschichte wird aufgezeichnet, die Geburtsdatum, sozioökonomischen Status, Parität, Datum der letzten Menstruation, korrigiertes Datum der letzten Menstruation, geschätztes Geburtsdatum, Risikofaktoren während der Schwangerschaft, Schwangerschaftsplanung, frühere Anwendung von Verhütungsmitteln, klinische Vorgeschichte, Operations- und persönliche geburtshilfliche Daten, toxische Gewohnheiten, Blutdruck, Größe, Gewicht der Mutter (selbst berichtet beim Rekrutierungsbesuch und objektiv gemessen bei jedem klinischen Folgebesuch). Ähnliche Daten vom Vater werden erbeten.

Darüber hinaus ein Fragebogen zur Einnahme von Eisenpräparaten, Multivitaminen oder anderen Behandlungen und, wenn Sie Raucher sind, der Fagerstrom-Test auf Tabakabhängigkeit. Eine Blutprobe für biochemische Standardanalysen (einschließlich Hämoglobin) wird zur Verarbeitung in das zentrale Labor geschickt.

Bei Besuch 1, etwa in der 12. Schwangerschaftswoche, werden die Hb-Werte sowie die Anzahl der Föten (mittels Echographie) bestimmt, um zu bestätigen, dass die Einschlusskriterien erfüllt sind. Wenn sie erfüllt sind, werden die Personen in der Studie behalten und wenn nicht, werden sie aus der Studie genommen und als Screening-Nichtbestehen betrachtet. Die verbleibenden Frauen werden Stratum 1 oder Stratum 2 der Studie zugeordnet und hinsichtlich der Verschreibung von Eisenpräparaten randomisiert. Die Anamnese wird erhoben, einschließlich der Verwendung von Multivitaminen und Eisenpräparaten und der ausgefüllten Fragebögen zu Nahrungsaufnahme, körperlicher Aktivität, Angstzuständen und Tabakabhängigkeit. ). Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, um Gewicht und Blutdruck zu messen. Die Ultraschalldaten des Fötus werden aufgezeichnet, um die Scheitel-Steiß-Länge (CRL) zu beurteilen. Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, um Gewicht und Blutdruck zu messen. Venöses Blut wird für Analysen entnommen, deren Ergebnisse beim nächsten klinischen Besuch überprüft werden. Die beim nächsten Besuch benötigte Eisenergänzung wird zur Verteilung vorbereitet. Unerwünschte Ereignisse, die seit dem letzten Besuch aufgetreten sind, werden aufgezeichnet.

Bei Besuch 2, etwa in der 24. Schwangerschaftswoche, wird die Krankengeschichte erhoben und ein Fragebogen über die Verwendung von Multivitaminen und Eisenpräparaten eingeschlossen, der ab diesem Besuch die Einhaltung der vorgeschriebenen Eisenergänzung beinhaltet. Die Fragebögen zu Nahrungsaufnahme, körperlicher Aktivität, Angststatus und Tabakabhängigkeit werden ausgefüllt. Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, um Gewicht und Blutdruck zu messen. Die fötalen Ultraschalldaten werden registriert, um den Status des Fötus und das geschätzte fötale Gewicht zu beurteilen. Die biochemischen Analysen/Ergebnisse werden überprüft und eine weitere Blutprobe zur Analyse entnommen, deren Ergebnisse beim nächsten klinischen Besuch überprüft werden. Die beim nächsten Besuch benötigte Eisenergänzung wird zur Verteilung vorbereitet. Unerwünschte Ereignisse, die seit dem letzten Besuch aufgetreten sind, werden aufgezeichnet.

Bei Besuch 3, etwa in der 36. Schwangerschaftswoche, wird die Krankengeschichte erhoben, der Fragebogen zur Einnahme von Multivitaminen und Eisenpräparaten sowie die Fragebögen zu Nahrungsaufnahme, körperlicher Aktivität, Angstzuständen und Tabakabhängigkeit ausgefüllt . Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, um Gewicht und Blutdruck zu messen. Die fötalen Ultraschalldaten werden aufgezeichnet, um den Status des Fötus und das geschätzte fötale Gewicht zu beurteilen, und die biochemischen Ergebnisse werden ausgewertet. Eine weitere Blutprobe wird für Analysen entnommen, deren Ergebnisse beim nächsten klinischen Besuch besprochen werden. Die beim nächsten Besuch benötigte Eisenergänzung wird zur Verteilung vorbereitet. Unerwünschte Ereignisse, die seit dem letzten Besuch aufgetreten sind, werden aufgezeichnet.

Bei Besuch 4 (40 Tage nach der Geburt) wird die Krankengeschichte erhoben, der Fragebogen zur Verwendung von Multivitaminen und Eisenpräparaten sowie die Fragebögen zu Nahrungsaufnahme, körperlicher Aktivität, Angstzustand und Tabakabhängigkeit ausgefüllt. In. Ein Fragebogen zur postpartalen Depression und zum Parenting Stress Index wird angewendet. Die Ergebnisse der Standardlaboranalysen werden besprochen. Eine weitere Blutprobe wird für Analysen entnommen. Daten zur Geburt (Art der Geburt) und zum Neugeborenen (Gewicht und Größe) werden erfasst. Die Krankengeschichte des Babys wird aufgezeichnet, einschließlich: Geschlecht, Status des Neugeborenen, Apgar-Score, anthropometrische Daten (Gewicht, Größe, Kopfumfang), Stillen und Vitamin-D-Spiegel. Die kognitive Entwicklung wird bewertet, ebenso wie Verhalten und Temperament . Unerwünschte Ereignisse, die seit dem letzten Besuch aufgetreten sind, werden aufgezeichnet.

Probengröße:

Um das Hauptziel der Studie zu erreichen, wird die Stichprobengröße gemäß den folgenden Parametern berechnet: einem Alpha-Risiko von 0,05 und einem Beta-Risiko von 0,20 in einem zweiseitigen Vergleichstest. Eingerechnet ist eine Drop-out-Rate bzw. Datenmangel von 35 %.

Zur Berechnung der Stichprobengröße wurden frühere Daten der Forschungsgruppe der Ermittler herangezogen (Aranda, 2011, Hernández-Martínez, 2011, Ribot, 2012). Eine Prävalenz von 23,5 % der Eisenmangelanämie wurde im 3. Trimenon bei schwangeren Frauen mit Hb-Werten von 110-130 g/L im ersten Trimenon und eine Prävalenz des Risikos einer Hämokonzentration von 14,7 % im 3. Trimenon von Schwangeren beobachtet, die Schwangerschaft mit Hb-Werten von 130-150 g/L begonnen.

• Um in Schicht 1 die Häufigkeit der Ferropenie-Anämie von 23,5 % auf 11,5 % in der mit 80 mg/Tag Eisen ergänzten Interventionsgruppe im Vergleich zu der mit 40 mg/Tag ergänzten Gruppe zu reduzieren, müssen 236 Frauen in jede Gruppe aufgenommen werden
• Um in Stratum 2 die Hämokontrationshäufigkeit von 14,7 % auf 2,7 % in der mit 20 mg/Tag Eisen ergänzten Interventionsgruppe im Vergleich zu der mit 40 mg/Tag ergänzten Gruppe zu reduzieren, müssen 116 Frauen in jede Gruppe aufgenommen werden

Interventionsauftrag: Allokation

Die Schwangeren werden in Abhängigkeit von den Hämoglobinwerten in der Baseline-Analyse der Studie Stratum 1 oder Stratum 2 zugeordnet. Sie werden dann nach dem Zufallsprinzip 2 Behandlungsgruppen zugeteilt, um unterschiedliche Eisenergänzungen zu erhalten.

Stratum 1: Wenn Hb von 110 bis 130 g/l, randomisiert in Woche 12 zugewiesen, um eine Eisenergänzung von 40 oder 80 mg/d zu erhalten.

Stratum 2: Wenn Hb > 130 g/l, randomisiert in Woche 12 zugewiesen, um eine Eisenergänzung von 40 oder 20 mg/d zu erhalten.

Die Randomisierung wird unter Verwendung einer zentralisierten Computersoftware durchgeführt, die automatisch und maskiert ist und auch für die elektronischen Datenerhebungsformulare gilt. Das Verfahren zur Randomisierung ist für jede Schicht unabhängig.

Verblindung Die Studie ist dreifach verblindet: der Teilnehmer, das medizinische Fachpersonal und der Statistiker. Das Behandlungsmedikament wird „blind“ verabreicht, d. h. die Dosen sind nicht identifizierbar, da die Verpackung das gleiche Format, die gleiche Aufmachung und die gleichen visuellen Eigenschaften hat. Das Labor von MEIJI TEDEC FARMA, SA wird für die Herstellung, Verpackung und Etikettierung der Studienmedikamente verantwortlich sein.

Nur MEIJI TEDEC FARMA, SA und der Dienst für Klinische Pharmakologie des Krankenhauses Vall d'Hebron in Barcelona kennen die Verteilungscodes und die Zusammensetzung der einzelnen Behandlungen.

Eine Aufhebung der Verblindung wäre nicht erforderlich, außer wenn ein unerwartetes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eintritt. In diesem Fall übernimmt das Pharmakovigilanz-Personal von TEDEC-MEIJI FARMA S.A. die Verantwortung für die Aufhebung der Verblindung und die Meldung des unerwünschten Ereignisses an die zuständigen Gesundheitsbehörden. TEDEC-Meiji Farma SA wird die Behandlungscodes erst am Ende der Studie offenlegen, wenn diese Daten und die generierten Dokumente dem Hauptprüfarzt (VA) und dem Projektträger (Institut d'investigació en Atenció Primària, IDIAP, Jordi Gol i Gurina).

Statistische Methoden Die Beschreibung der untersuchten Variablen erfolgt mit konventionellen Techniken. Variablen mit nicht normaler Verteilung werden nach Bedarf für die Normalisierung der Werteverteilung transformiert. Der Kolmogorov-Smirnov- und der Shapiro-Wilks-Test werden verwendet, um die Normalverteilung zu überprüfen.

Analyse des primären Endpunkts Die Auswirkungen der Eisendosisergänzung in jedem RCT auf den biochemischen Eisenstatus und die Mutter-Kind-Gesundheit werden unter Verwendung von Regressionsmodellen verglichen, die um jene Variablen angepasst sind, die die Beziehung beeinflussen können. Für qualitative Variablen wie zum Beispiel den Prozentsatz der Anämie oder Hämokonzentration am Ende der Schwangerschaft werden logistische Regressions- oder Cox-Modelle angewendet. Für abhängige quantitative Variablen werden lineare multiple Regressionsmodelle angewendet. Die Modelle werden an jene Variablen angepasst, die die untersuchten Beziehungen biologisch beeinflussen, wie Serumferritinspiegel, Vorhandensein von Veränderungen im HFE-Gen, Alter der Mutter, Gestationsalter, Parität, anthropometrische Indizes, Ernährung und Lebensstil und die Wechselwirkungen zwischen diesen Variablen. Zunächst werden alle Variablen in das Modell aufgenommen, die Teil des theoretischen Modells sind, und in einer zweiten Phase werden die Variablen für den Eintritt in das Modell Schritt für Schritt (vorwärts und rückwärts) ausgewählt, um die am wenigsten stabilen Modelle zu erhalten.

Die Bedingungen für die Anwendung von Modellen werden mit Standardtechniken verifiziert, die im Wesentlichen auf Residuenanalysen beruhen. Die bilaterale Nullhypothese von Normalität, kein Unterschied und Nichtsignifikanz der Regressionskoeffizienten wird verworfen, wenn ihre

Überwachung Um die korrekte Durchführung und Sicherheit des RCT gemäß den Anforderungen der guten klinischen Praxis zu gewährleisten, werden externe Dienstleister beauftragt, die Aufgaben der Überwachung der teilnehmenden Zentren gemäß den Anforderungen der spanischen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte [Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; AEMPS].