Effektiviteten av anpassning av dosen av järntillskott under graviditet på mödra-barns hälsa. (FÖRMÖRINGAR) ((ECLIPSES))

Studien kommer att genomföras i 2 Primary Care Centers (PCC) från Tarragona och Reus från Catalunya Sexual and Reproductive Healthcare Service [Atención a la Salud Sexual y Reproductiva (ASSIR)] vid Catalan Institute of Health [Instituto Catalán de la Salud ( ICS)]. Specialistpersonalen inom hälso- och sjukvården inkluderar gynekologer och barnmorskor. De deltagande reproduktiva hälsovårdstjänsterna (RHS) tillhandahåller skydd för PCC i städer, förorter och på landsbygden.

Den kliniska uppföljningen av graviditeten i PCC kommer att ske enligt det program som fastställts av RHS. Detta inkluderar ett kliniskt besök vid rekryteringen till denna studie, ett besök varje trimester och ett 40 dagar efter förlossningen.

Vid rekryteringsbesöket före graviditetsvecka 12 kommer inklusionskriterierna att bedömas (förutom Hb-nivåerna och antalet foster) samt uteslutningskriterierna. Informerat samtycke kommer att begäras. En klinisk historia kommer att registreras, som inkluderar födelsedatum, socioekonomisk status, paritet, datum för senaste menstruation, korrigerat datum för senaste menstruation, beräknat datum för förlossning, riskfaktorer under graviditeten, graviditetsplanering, tidigare användning av preventivmedel, kliniska föregångare, operation och personlig obstetrisk data, toxiska vanor, blodtryck, längd, moderns vikt (självrapporterad vid rekryteringsbesöket och mätt objektivt vid varje kliniskt uppföljningsbesök). Liknande uppgifter från fadern kommer att begäras in.

Dessutom ett frågeformulär om intag av järntillskott, multivitaminer eller andra behandlingar och, om du är rökare, Fagerström-testet för tobaksberoende. Ett blodprov för biokemiska standardanalyser (inklusive hemoglobin) kommer att skickas för bearbetning i det centraliserade laboratoriet.

Vid besök 1, runt den 12:e graviditetsveckan, kommer Hb-nivåer att utvärderas liksom antalet foster (med hjälp av ekografi) för att bekräfta att inklusionskriterierna är uppfyllda. Om uppfyllt kommer individerna att behållas i studien och, om inte, kommer de att flyttas ut ur studien och betraktas som ett screeningmisslyckande. De återstående kvinnorna kommer att tilldelas stratum 1 eller stratum 2 i studien och kommer att randomiseras med avseende på recept på järntillskott. Klinisk historia kommer att tas, inklusive användning av multivitaminer och järntillskott och de ifyllda frågeformulären om matkonsumtion, fysisk aktivitet, ångeststatus och tobaksberoende. ). En fysisk undersökning kommer att göras för att mäta vikt och blodtryck. Ultraljudsdata om fostret kommer att registreras för att bedöma Crown Rump Length (CRL). En fysisk undersökning kommer att göras för att mäta vikt och blodtryck. Venöst blod kommer att tas för analyser, vars resultat kommer att granskas vid nästa kliniska besök. Järntillskottet som kommer att behövas vid nästa besök kommer att förberedas för utdelning. Biverkningar som inträffat sedan föregående besök kommer att registreras.

Vid besök 2, runt vecka 24 av graviditeten, kommer klinisk anamnes att tas, och kommer att innehålla frågeformulär om användning av multivitaminer och järntillskott som från och med detta besök inkluderar följsamheten till det föreskrivna järntillskottet. Frågeformulären om matkonsumtion, fysisk aktivitet, ångeststatus och tobaksberoende är ifyllda. En fysisk undersökning kommer att göras för att mäta vikt och blodtryck. Fosterets ultraljudsdata kommer att registreras för att bedöma fostrets status och beräknad fostervikt. De biokemiska analyserna/resultaten kommer att granskas och ytterligare ett blodprov tas för analys, vars resultat kommer att granskas vid nästa kliniska besök. Järntillskottet som kommer att behövas vid nästa besök kommer att förberedas för utdelning. Biverkningar som inträffat sedan föregående besök kommer att registreras.

Vid besök 3, runt vecka 36 av graviditeten, kommer den kliniska historien att tas, frågeformuläret om användning av multivitaminer och järntillskott samt frågeformulären om matkonsumtion, fysisk aktivitet, ångeststatus och tobaksberoende kommer att fyllas i. . En fysisk undersökning kommer att göras för att mäta vikt och blodtryck. Fosterns ultraljudsdata kommer att registreras för att bedöma fostrets status och beräknad fostervikt och de biokemiska resultaten kommer att utvärderas. Ytterligare ett blodprov kommer att tas för analyser, vars resultat kommer att diskuteras vid nästa kliniska besök. Järntillskottet som kommer att behövas vid nästa besök kommer att förberedas för utdelning. Biverkningar som inträffat sedan föregående besök kommer att registreras.

Vid besök 4 (40 dagar efter förlossningen) kommer den kliniska historien att tas, frågeformuläret om användning av multivitaminer och järntillskott samt frågeformulären om matkonsumtion, fysisk aktivitet, ångeststatus och tobaksberoende kommer att fyllas i. i. Ett frågeformulär om förlossningsdepression och Parenting Stress Index kommer att tillämpas. Resultaten av standardlaboratorieanalyser kommer att diskuteras. Ytterligare ett blodprov kommer att tas för analyser. Data om födelse (typ av förlossning) och nyfödd kommer att registreras (vikt och längd). Barnets kliniska historia kommer att registreras, inklusive: kön, status för nyfödd, Apgar-poäng, antropometriska data (vikt, längd, huvudomkrets), amning och nivåer av vitamin D. Kognitiv utveckling kommer att bedömas, liksom beteende och temperament . Biverkningar som inträffat sedan föregående besök kommer att registreras.

Provstorlek:

För att uppnå studiens huvudmål beräknas urvalsstorleken i enlighet med följande parametrar: en alfarisk på 0,05 och en beta-risk på 0,20 i ett tvåsidigt jämförelsetest. En avhopp eller brist på data på 35 % räknas in.

För att beräkna urvalsstorleken konsulterades tidigare data från forskargruppen av utredare (Aranda, 2011, Hernández-Martínez, 2011, Ribot, 2012). En prevalens på 23,5 % av järnbristanemi observerades under 3:e trimestern hos gravida kvinnor med Hb-nivåer på 110-130 g/L under den första trimestern och en prevalens av risk för hemokoncentration på 14,7 % i 3:e trimestern av gravida kvinnor som påbörjade graviditeten med Hb-nivåer på 130-150 g/L.

• I stratum 1, för att minska frekvensen av anemi ferropenic från 23,5 % till 11,5 % i interventionsgruppen kompletterad med 80 mg/dag järn i förhållande till gruppen kompletterad med 40 mg/dag, kommer det att vara nödvändigt att inkludera 236 kvinnor i varje grupp
• I Stratum 2, för att minska frekvensen av hemokontration från 14,7 % till 2,7 % i interventionsgruppen kompletterad med 20 mg/dag järn med avseende på gruppen kompletterad med 40 mg/dag, kommer det att vara nödvändigt att inkludera 116 kvinnor i varje grupp

Interventionsuppdrag: Tilldelning

De gravida kvinnorna tilldelas stratum 1 eller stratum 2 som en funktion av hemoglobinvärdena i studiens baslinjeanalys. De delas sedan slumpmässigt in i 2 behandlingsgrupper för att få olika järntillskott.

Stratum 1: Om Hb från 110 till 130 g/L, slumpmässigt tilldelad vecka 12 för att få järntillskott på 40 eller 80 mg/d.

Stratum 2: Om Hb >130 g/L, slumpmässigt tilldelad vecka 12 för att få järntillskott på 40 eller 20 mg/d.

Randomiseringen utförs med hjälp av centraliserad datormjukvara, som är automatisk och maskerad och gäller även för elektroniska datainsamlingsformulär. Förfarandet för randomisering är oberoende för varje stratum.

Blindning Studien kommer att vara trippelblind: deltagaren, vårdpersonalen och statistikern. Behandlingsläkemedlet kommer att administreras "blindt", dvs doserna är inte identifierbara eftersom förpackningen har samma format, presentation och visuella egenskaper. Laboratoriet vid MEIJI TEDEC FARMA, SA kommer att ansvara för tillverkning, förpackning och märkning av studiemedicinerna.

Endast MEIJI TEDEC FARMA, SA och Clinical Pharmacology Service vid Vall d'Hebron Hospital i Barcelona kommer att känna till distributionskoderna och sammansättningen av var och en av behandlingarna.

Det skulle inte finnas något behov av avblindning förutom om en oväntad allvarlig biverkning inträffar. I så fall kommer läkemedelsövervakningspersonalen på TEDEC-MEIJI FARMA S.A. att ta ansvar för att avblinda och kommunicera biverkningen till lämpliga hälsomyndigheter. TEDEC-Meiji Farma SA kommer inte att avslöja behandlingskoderna förrän i slutet av försöket, då dessa data och de genererade dokumenten kommer att göras tillgängliga för huvudutredaren (VA) och initiativtagaren (Institut d'investigació en Atenció Primària, IDIAP, Jordi Gol i Gurina).

Statistiska metoder Beskrivningen av de studerade variablerna kommer att utföras med konventionella tekniker. Variabler med icke-normalfördelning kommer att transformeras efter behov för normalisering av värdefördelning. Kolmogorov-Smirnov- och Shapiro-Wilks-testet kommer att användas för att verifiera normaliteten i fördelningarna.

Analys av det primära resultatet Effekterna av järndostillskott i varje RCT på den biokemiska järnstatusen och moder-barns hälsa kommer att jämföras med hjälp av regressionsmodeller justerade för de variabler som kan påverka sambandet. Logistisk regression eller Cox-modeller kommer att tillämpas för kvalitativa variabler som till exempel procentandelen anemi eller hemokoncentration i slutet av graviditeten. Linjära multipelregressionsmodeller kommer att användas för beroende kvantitativa variabler. Modellerna kommer att justeras för de variabler som biologiskt påverkar de studerade sambanden, såsom serumferritinnivåer, förekomst av förändringar i HFE-genen, moderns ålder, graviditetsålder, paritet, antropometriska index, kost och livsstil, och interaktioner mellan dessa variabler. Initialt kommer alla de variabler som ingår i den teoretiska modellen att ingå i modellen och i en andra fas kommer variablerna för inträde i modellen att väljas steg för steg (framåt och bakåt) för att uppnå de mest reducerade stabila modellerna.

Villkoren för tillämpning av modeller kommer att verifieras med hjälp av standardtekniker som i huvudsak baseras på analys av restprodukter. Den bilaterala nollhypotesen om normalitet, ingen skillnad och icke-signifikans för regressionskoefficienterna kommer att förkastas när deras

Övervakning För att säkerställa korrekt uppförande och säkerhet för RCT i enlighet med kraven i god klinisk praxis, kommer externa tjänster att anlitas för att utföra uppgifterna att övervaka de deltagande centren i enlighet med kraven från den spanska myndigheten för läkemedel och hälsoprodukter [Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; AEMPS].