Efficacia dell'adattamento della dose di supplementazione di ferro in gravidanza sulla salute materno-infantile. (ECLISSI) ((ECLIPSES))

Lo studio sarà condotto in 2 Primary Care Centers (PCC) di Tarragona e Reus del Catalunya Sexual and Reproductive Health Service [Atención a la Salud Sexual y Reproductiva (ASSIR)] dell'Istituto Catalano di Salute [Instituto Catalán de la Salud ( ICS)]. Tra gli operatori sanitari specializzati vi sono ginecologi e ostetriche. I servizi di assistenza sanitaria riproduttiva partecipanti (RHS) forniscono copertura per PCC urbani, suburbani e rurali.

Il follow-up clinico della gravidanza nel PCC avverrà secondo il programma stabilito da RHS. Ciò include una visita clinica al reclutamento nel presente studio, una visita ogni trimestre e una a 40 giorni dopo il parto.

Nella visita di reclutamento prima della 12a settimana di gravidanza saranno valutati i criteri di inclusione (tranne i livelli di Hb e il numero di feti) ei criteri di esclusione. Sarà richiesto il consenso informato. Verrà registrata una storia clinica, che include data di nascita, stato socioeconomico, parità, data dell'ultima mestruazione, data corretta dell'ultima mestruazione, data stimata del parto, fattori di rischio durante la gravidanza, pianificazione della gravidanza, uso precedente di contraccettivi, antecedenti clinici, dati chirurgici e ostetrici personali, abitudini tossiche, pressione arteriosa, altezza, peso della madre (autoriportati alla visita di reclutamento e misurati oggettivamente ad ogni visita clinica di follow-up). Verranno richiesti dati simili dal padre.

Inoltre, un questionario riguardante l'assunzione di integratori di ferro, multivitaminici o altri trattamenti e, se fumatore, il test Fagerstrom per la dipendenza dal tabacco. Un campione di sangue per le analisi biochimiche standard (compresa l'emoglobina) verrà inviato per l'elaborazione nel laboratorio centralizzato.

Alla visita 1, intorno alla 12a settimana di gestazione, verranno valutati i livelli di Hb così come il numero di feti (utilizzando l'ecografia) per confermare che i criteri di inclusione sono soddisfatti. Se soddisfatti, gli individui verranno mantenuti nello studio e, in caso contrario, verranno trasferiti fuori dallo studio e considerati un fallimento dello screening. Le restanti donne saranno assegnate a Stratum 1 o Stratum 2 dello studio e saranno randomizzate rispetto alla prescrizione di integratori di ferro. Verrà raccolta la storia clinica, compreso l'uso di integratori multivitaminici e di ferro e i questionari compilati sul consumo di cibo, l'attività fisica, lo stato di ansia e la dipendenza dal tabacco. ). Verrà eseguito un esame fisico per misurare il peso e la pressione sanguigna. I dati ecografici sul feto verranno registrati per valutare la lunghezza della groppa della corona (CRL). Verrà eseguito un esame fisico per misurare il peso e la pressione sanguigna. Il sangue venoso verrà prelevato per le analisi, i cui risultati saranno esaminati nella prossima visita clinica. L'integrazione di ferro che sarà necessaria alla prossima visita sarà preparata per la distribuzione. Verranno registrati gli eventi avversi verificatisi dopo la visita precedente.

Alla visita 2, intorno alla 24a settimana di gestazione, verrà raccolta la storia clinica e verrà incluso un questionario sull'uso di integratori multivitaminici e di ferro che, da questa visita in poi, include l'aderenza alla supplementazione di ferro prescritta. Vengono compilati i questionari sul consumo di cibo, l'attività fisica, lo stato di ansia e la dipendenza dal tabacco. Verrà eseguito un esame fisico per misurare il peso e la pressione sanguigna. I dati dell'ecografia fetale verranno registrati per valutare lo stato del feto e il peso fetale stimato. Le analisi/i risultati biochimici saranno rivisti e verrà prelevato un ulteriore campione di sangue per l'analisi, i cui risultati saranno rivisti alla prossima visita clinica. L'integrazione di ferro che sarà necessaria alla prossima visita sarà preparata per la distribuzione. Verranno registrati gli eventi avversi verificatisi dopo la visita precedente.

Alla visita 3, intorno alla 36a settimana di gestazione, verrà raccolta la storia clinica, compilato il questionario sull'uso di integratori multivitaminici e di ferro, nonché i questionari sul consumo di cibo, attività fisica, stato di ansia e dipendenza dal tabacco . Verrà eseguito un esame fisico per misurare il peso e la pressione sanguigna. I dati ecografici fetali verranno registrati per valutare lo stato del feto e il peso fetale stimato e verranno valutati i risultati biochimici. Verrà prelevato un ulteriore campione di sangue per le analisi, i cui risultati saranno discussi alla prossima visita clinica. L'integrazione di ferro che sarà necessaria alla prossima visita sarà preparata per la distribuzione. Verranno registrati gli eventi avversi verificatisi dopo la visita precedente.

Alla visita 4 (40 giorni dopo il parto), verrà raccolta la storia clinica, compilato il questionario sull'uso di integratori multivitaminici e di ferro, nonché i questionari sul consumo di cibo, attività fisica, stato di ansia e dipendenza dal tabacco- In. Verrà applicato un questionario sulla depressione post-partum e il Parenting Stress Index. Verranno discussi i risultati delle analisi di laboratorio standard. Verrà prelevato un ulteriore campione di sangue per le analisi. Verranno registrati i dati sulla nascita (tipo di parto) e sul neonato (peso e altezza). Verrà registrata la storia clinica del bambino, tra cui: sesso, stato del neonato, punteggio Apgar, dati antropometrici (peso, altezza, circonferenza cranica), allattamento al seno e livelli di vitamina D. Verranno valutati lo sviluppo cognitivo, nonché comportamentale e temperamento . Verranno registrati gli eventi avversi verificatisi dopo la visita precedente.

Misura di prova:

Per raggiungere l'obiettivo principale dello studio, la dimensione del campione è calcolata secondo i seguenti parametri: un rischio alfa di 0,05 e un rischio beta di 0,20 in un test di confronto a due code. Viene preso in considerazione un tasso di abbandono o mancanza di dati del 35%.

Per calcolare la dimensione del campione, sono stati consultati i dati precedenti del gruppo di ricercatori di ricerca (Aranda, 2011, Hernández-Martínez, 2011, Ribot, 2012). Una prevalenza del 23,5% di anemia da carenza di ferro è stata osservata nel 3° trimestre nelle donne in gravidanza con livelli di Hb di 110-130 g/L nel 1° trimestre e una prevalenza del rischio di emoconcentrazione del 14,7% nel 3° trimestre delle donne in gravidanza che ha iniziato la gravidanza con livelli di Hb di 130-150 g/L.

• Nello Stratum 1, per ridurre la frequenza di anemia ferropenica dal 23,5% all'11,5% nel gruppo di intervento integrato con 80 mg/giorno di ferro rispetto al gruppo integrato con 40 mg/giorno, sarà necessario includere 236 donne in ciascun gruppo
• In Stratum 2, per ridurre la frequenza di emocontrazione dal 14,7% al 2,7% nel gruppo di intervento integrato con 20 mg/giorno di ferro rispetto al gruppo integrato con 40 mg/giorno, sarà necessario includere 116 donne in ciascun gruppo

Compito dell'intervento: Assegnazione

Le donne incinte sono assegnate a Stratum 1 o Stratum 2 in funzione dei valori di emoglobina nell'analisi di base dello studio. Vengono quindi assegnati in modo casuale a 2 gruppi di trattamento per ricevere diversi integratori di ferro.

Strato 1: se Hb da 110 a 130 g/L, assegnato in modo casuale alla settimana 12 a ricevere un supplemento di ferro di 40 o 80 mg/die.

Strato 2: se Hb >130 g/L, assegnato in modo casuale alla settimana 12 a ricevere un supplemento di ferro di 40 o 20 mg/die.

La randomizzazione viene eseguita utilizzando un software informatico centralizzato, che è automatico e mascherato e si applica anche ai moduli elettronici di raccolta dati. La procedura per la randomizzazione è indipendente per ogni strato.

Blinding Lo studio sarà in triplo cieco: il partecipante, l'operatore sanitario e lo statistico. Il farmaco di trattamento verrà somministrato "alla cieca", cioè le dosi non sono identificabili poiché la confezione ha lo stesso formato, presentazione e caratteristiche visive. Il laboratorio di MEIJI TEDEC FARMA, SA sarà responsabile della produzione, del confezionamento e dell'etichettatura dei farmaci in studio.

Solo MEIJI TEDEC FARMA, SA e il Servizio di Farmacologia Clinica dell'Ospedale Vall d'Hebron di Barcellona conosceranno i codici di distribuzione e la composizione di ciascuno dei trattamenti.

Non ci sarebbe bisogno di aprire la cecità, tranne se si verifica un evento avverso grave inaspettato. In tal caso, il personale di farmacovigilanza di TEDEC-MEIJI FARMA S.A. si assumerà la responsabilità di aprire l'accecamento e di comunicare l'evento avverso alle autorità sanitarie competenti. TEDEC-Meiji Farma SA non rivelerà i codici di trattamento fino alla fine della sperimentazione, quando questi dati e i documenti generati saranno messi a disposizione del Principal Investigator (VA) e del Promotore (Institut d'investigació en Atenció Primària, IDIAP, Jordi Gol e Gurina).

Metodi statistici La descrizione delle variabili studiate sarà effettuata utilizzando tecniche convenzionali. Le variabili con distribuzione non normale saranno trasformate come necessario per la normalizzazione della distribuzione dei valori. Verranno utilizzati i test di Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilks per verificare la normalità delle distribuzioni.

Analisi dell'outcome primario Gli effetti dell'integrazione della dose di ferro in ciascun RCT sullo stato biochimico del ferro e sulla salute madre-bambino saranno confrontati utilizzando modelli di regressione aggiustati per quelle variabili che possono influenzare la relazione. Regressione logistica o modelli di Cox saranno applicati per variabili qualitative quali, ad esempio, la percentuale di anemia o l'emoconcentrazione alla fine della gravidanza. Per le variabili quantitative dipendenti verranno applicati modelli di regressione multipla lineare. I modelli saranno aggiustati per quelle variabili che influenzano biologicamente le relazioni studiate, come i livelli di ferritina sierica, la presenza di alterazioni nel gene HFE, l'età della madre, l'età gestazionale, la parità, gli indici antropometrici, la dieta e lo stile di vita e il interazioni tra queste variabili. Inizialmente incluse nel modello saranno tutte quelle variabili che fanno parte del modello teorico e, in una seconda fase, le variabili per l'ingresso nel modello saranno selezionate passo dopo passo (avanti e indietro) per ottenere i modelli stabili più ridotti.

Le condizioni per l'applicazione dei modelli saranno verificate utilizzando tecniche standard che si basano, essenzialmente, sull'analisi dei residui. L'ipotesi bilaterale nulla di normalità, assenza di differenza e non significatività dei coefficienti di regressione, sarà respinta quando la loro

Monitoraggio Per garantire il corretto svolgimento e la sicurezza dell'RCT secondo i requisiti della buona pratica clinica, saranno appaltati servizi esterni per svolgere i compiti di monitoraggio dei centri partecipanti secondo i requisiti dell'Agenzia spagnola dei medicinali e dei prodotti sanitari [Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; AEMPS].