Effectiviteit van aanpassing van de dosis ijzersuppletie tijdens de zwangerschap op de gezondheid van moeder en kind. (VERDUISTERING) ((ECLIPSES))

De studie zal worden uitgevoerd in 2 eerstelijnszorgcentra (PCC) van Tarragona en Reus van de Catalaanse dienst voor seksuele en reproductieve gezondheidszorg [Atención a la Salud Sexual y Reproductiva (ASSIR)] van het Catalaans Instituut voor Gezondheid [Instituto Catalán de la Salud ( ICS)]. Onder de gespecialiseerde gezondheidswerkers bevinden zich gynaecologen en verloskundigen. De deelnemende diensten voor reproductieve gezondheidszorg (RHS) bieden dekking voor stedelijke, voorstedelijke en landelijke PCC's.

De klinische opvolging van de zwangerschap in het PCC zal verlopen volgens het programma van RHS. Dit omvat een klinisch bezoek bij werving voor de huidige studie, een bezoek elk trimester en een bezoek 40 dagen na de bevalling.

Bij het wervingsbezoek vóór week 12 van de zwangerschap worden zowel de inclusiecriteria (behalve de Hb-waarden en het aantal foetussen) als de exclusiecriteria beoordeeld. Geïnformeerde toestemming zal worden gevraagd. Een klinische geschiedenis zal worden geregistreerd, waaronder geboortedatum, sociaaleconomische status, pariteit, datum van laatste menstruatie, gecorrigeerde datum van laatste menstruatie, geschatte bevallingsdatum, risicofactoren tijdens de zwangerschap, zwangerschapsplanning, eerder gebruik van anticonceptiva, klinische antecedenten, operatie en persoonlijke verloskundige gegevens, toxische gewoonten, bloeddruk, lengte, gewicht van de moeder (zelfgerapporteerd bij het wervingsbezoek en objectief gemeten bij elk klinisch vervolgbezoek). Soortgelijke gegevens van de vader zullen worden opgevraagd.

Bovendien een vragenlijst over de inname van ijzersupplementen, multivitaminen of andere behandelingen en, indien een roker, de Fagerstrom-test voor tabaksafhankelijkheid. Een bloedmonster voor standaard biochemische analyses (inclusief hemoglobine) wordt verzonden voor verwerking in het gecentraliseerde laboratorium.

Bij bezoek 1, rond de 12e week van de zwangerschap, worden de Hb-waarden geëvalueerd, evenals het aantal foetussen (met behulp van echografie) om te bevestigen dat aan de inclusiecriteria is voldaan. Als hieraan is voldaan, worden de personen in het onderzoek behouden en, zo niet, worden ze uit het onderzoek overgeplaatst en als een screeningfout beschouwd. De overige vrouwen zullen worden toegewezen aan Stratum 1 of Stratum 2 van de studie en zullen worden gerandomiseerd met betrekking tot het voorschrijven van ijzersupplementen. De klinische anamnese wordt afgenomen, inclusief het gebruik van multivitaminen en ijzersupplementen en de ingevulde vragenlijsten over voedselconsumptie, lichamelijke activiteit, angststatus en tabaksafhankelijkheid. ). Er wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd om gewicht en bloeddruk te meten. De echografiegegevens van de foetus worden opgenomen om de kruinstaartlengte (CRL) te beoordelen. Er wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd om gewicht en bloeddruk te meten. Er zal veneus bloed worden afgenomen voor analyses, waarvan de resultaten bij het volgende klinische bezoek zullen worden beoordeeld. De ijzersuppletie die bij een volgend bezoek nodig zal zijn, wordt klaargemaakt voor distributie. Bijwerkingen die zich sinds het vorige bezoek hebben voorgedaan, worden geregistreerd.

Bij bezoek 2, rond week 24 van de zwangerschap, zal de klinische anamnese worden afgenomen, inclusief een vragenlijst over het gebruik van multivitaminen en ijzersupplementen, die vanaf dit bezoek de naleving van de voorgeschreven ijzersuppletie omvat. De vragenlijsten over voedselconsumptie, lichamelijke activiteit, angststatus en tabaksafhankelijkheid zijn ingevuld. Er wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd om gewicht en bloeddruk te meten. De foetale echografiegegevens worden geregistreerd om de status van de foetus en het geschatte foetale gewicht te beoordelen. De biochemische analyses/resultaten zullen worden beoordeeld en er zal nog een bloedmonster worden genomen voor analyse, waarvan de resultaten zullen worden beoordeeld bij het volgende klinische bezoek. De ijzersuppletie die bij een volgend bezoek nodig zal zijn, wordt klaargemaakt voor distributie. Bijwerkingen die zich sinds het vorige bezoek hebben voorgedaan, worden geregistreerd.

Bij bezoek 3, rond week 36 van de zwangerschap, wordt de ziektegeschiedenis afgenomen, de vragenlijst over het gebruik van multivitaminen en ijzersupplementen en de vragenlijsten over voedselconsumptie, lichamelijke activiteit, angststatus en tabaksafhankelijkheid ingevuld . Er wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd om gewicht en bloeddruk te meten. De echografische gegevens van de foetus worden geregistreerd om de status van de foetus en het geschatte gewicht van de foetus te beoordelen, en de biochemische resultaten worden geëvalueerd. Er zal nog een bloedmonster worden genomen voor analyses, waarvan de resultaten zullen worden besproken tijdens het volgende klinische bezoek. De ijzersuppletie die bij een volgend bezoek nodig zal zijn, wordt klaargemaakt voor distributie. Bijwerkingen die zich sinds het vorige bezoek hebben voorgedaan, worden geregistreerd.

Bij bezoek 4 (40 dagen na de bevalling) wordt de klinische geschiedenis afgenomen, de vragenlijst over het gebruik van multivitaminen en ijzersupplementen en de vragenlijsten over voedselconsumptie, lichamelijke activiteit, angststatus en tabaksafhankelijkheid ingevuld. in. Een vragenlijst over postpartumdepressie en de Parenting Stress Index zal worden toegepast. De resultaten van standaard laboratoriumanalyses worden besproken. Er zal nog een bloedmonster worden genomen voor analyse. Gegevens over de geboorte (soort bevalling) en de pasgeborene worden geregistreerd (gewicht en lengte). De klinische geschiedenis van de baby zal worden geregistreerd, waaronder: geslacht, status van de pasgeborene, Apgar-score, antropometrische gegevens (gewicht, lengte, hoofdomtrek), borstvoeding en vitamine D-niveaus. Cognitieve ontwikkeling zal worden beoordeeld, evenals gedrag en temperament . Bijwerkingen die zich sinds het vorige bezoek hebben voorgedaan, worden geregistreerd.

Steekproefgrootte:

Om het hoofddoel van de studie te bereiken, wordt de steekproefomvang berekend in overeenstemming met de volgende parameters: een alfarisico van 0,05 en een bètarisico van 0,20 in een tweezijdige vergelijkingstoets. Er wordt rekening gehouden met een uitval of gebrek aan data van 35%.

Om de steekproefomvang te berekenen, werden eerdere gegevens van de onderzoeksgroep van onderzoekers geraadpleegd (Aranda, 2011, Hernández-Martínez, 2011, Ribot, 2012). Een prevalentie van 23,5% van bloedarmoede door ijzertekort werd waargenomen in het 3e trimester bij zwangere vrouwen met Hb-waarden van 110-130 g/L in het eerste trimester en een risicoprevalentie van hemoconcentratie van 14,7% in het 3e trimester van zwangere vrouwen die begon de zwangerschap met een Hb-waarde van 130-150 g/L.

• Om in Stratum 1 de frequentie van anemie met ferropenic te verminderen van 23,5% naar 11,5% in de interventiegroep die werd aangevuld met 80 mg/dag ijzer ten opzichte van de groep die werd aangevuld met 40 mg/dag, zullen 236 vrouwen in elke groep moeten worden opgenomen
• Om in Stratum 2 de frequentie van hemoconcentratie te verminderen van 14,7% naar 2,7% in de interventiegroep die werd aangevuld met 20 mg/dag ijzer ten opzichte van de groep die werd aangevuld met 40 mg/dag, zullen 116 vrouwen in elke groep moeten worden opgenomen

Interventieopdracht: Allocatie

De zwangere vrouwen worden toegewezen aan Stratum 1 of Stratum 2 als functie van de hemoglobinewaarden in de basislijnanalyse van het onderzoek. Vervolgens worden ze willekeurig toegewezen aan 2 behandelingsgroepen om verschillende ijzersupplementen te krijgen.

Stratum 1: Bij een Hb van 110 tot 130 g/l, willekeurig toegewezen in week 12 om een ​​ijzersupplement van 40 of 80 mg/d te krijgen.

Stratum 2: Als Hb >130 g/L, willekeurig toegewezen in week 12 om een ​​ijzersupplement van 40 of 20 mg/d te krijgen.

De randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van gecentraliseerde computersoftware, die automatisch en gemaskeerd is en ook van toepassing is op de elektronische gegevensverzamelingsformulieren. De procedure voor randomisatie is onafhankelijk voor elke Stratum.

Blindering Het onderzoek is drievoudig blind: de deelnemer, de zorgverlener en de statisticus. Het behandelingsmedicijn zal "blind" worden toegediend, d.w.z. de doses zijn niet identificeerbaar aangezien de verpakking hetzelfde formaat, dezelfde presentatie en dezelfde visuele kenmerken heeft. Het laboratorium van MEIJI TEDEC FARMA, SA zal verantwoordelijk zijn voor de productie, verpakking en etikettering van de onderzoeksmedicatie.

Alleen MEIJI TEDEC FARMA, SA en de Klinische Farmacologische Dienst van het Vall d'Hebron Ziekenhuis in Barcelona kennen de distributiecodes en de samenstelling van elk van de behandelingen.

De blindering hoeft niet te worden opgeheven, behalve als zich een onverwachte ernstige bijwerking voordoet. In dat geval zal het personeel voor geneesmiddelenbewaking van TEDEC-MEIJI FARMA S.A. de verantwoordelijkheid op zich nemen om de blindering op te heffen en de bijwerking door te geven aan de bevoegde gezondheidsautoriteiten. TEDEC-Meiji Farma SA zal de behandelingscodes pas aan het einde van de proef bekendmaken, wanneer deze gegevens en de gegenereerde documenten beschikbaar zullen worden gesteld aan de hoofdonderzoeker (VA) en de promotor (Institut d'investigació en Atenció Primària, IDIAP, Jordi Gol i Gurina).

Statistische methoden De beschrijving van de bestudeerde variabelen zal worden uitgevoerd met behulp van conventionele technieken. Variabelen met een niet-normale verdeling zullen worden getransformeerd als dat nodig is voor normalisatie van de verdeling van waarden. De Kolmogorov-Smirnov- en de Shapiro-Wilks-test zullen worden gebruikt om de normaliteit van distributies te verifiëren.

Analyse van de primaire uitkomst De effecten van ijzerdosissupplementen in elke RCT op de biochemische ijzerstatus en de gezondheid van moeder en kind zullen worden vergeleken met behulp van regressiemodellen die zijn aangepast voor die variabelen die de relatie kunnen beïnvloeden. Logistische regressie- of Cox-modellen zullen worden toegepast voor kwalitatieve variabelen zoals bijvoorbeeld het percentage bloedarmoede of hemoconcentratie aan het einde van de zwangerschap. Lineaire meervoudige regressiemodellen zullen worden toegepast voor afhankelijke kwantitatieve variabelen. De modellen zullen worden aangepast voor die variabelen die de bestudeerde relaties biologisch beïnvloeden, zoals de serum-ferritinespiegels, aanwezigheid van veranderingen in het HFE-gen, leeftijd van de moeder, zwangerschapsduur, pariteit, antropometrische indices, voeding en levensstijl, en de interacties tussen deze variabelen. In eerste instantie zullen alle variabelen die deel uitmaken van het theoretische model in het model worden opgenomen en in een tweede fase zullen de variabelen voor opname in het model stap voor stap (voorwaarts en achterwaarts) worden geselecteerd om tot de meest gereduceerde stabiele modellen te komen.

De voorwaarden voor de toepassing van modellen zullen worden geverifieerd met behulp van standaardtechnieken die hoofdzakelijk gebaseerd zijn op residuanalyse. De bilaterale nulhypothese van normaliteit, geen verschil en niet-significantie van de regressiecoëfficiënten wordt verworpen wanneer hun

Toezicht Om een ​​correct verloop en veiligheid van de RCT te garanderen volgens de vereisten van goede klinische praktijken, zullen externe diensten worden gecontracteerd om de taken van toezicht op de deelnemende centra uit te voeren volgens de vereisten van het Spaanse Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten [Agencia Española de Medicamentos en Productos Sanitarios; AEMPS].