HER2-spezifische lokoregionale CAR-T-Zell-Immuntherapie für HER2-positive rezidivierende/refraktäre pädiatrische ZNS-Tumoren

Dies ist eine Phase-1-Studie zur lokoregionären adoptiven Therapie des Zentralnervensystems (ZNS) mit autologen CD4- und CD8-T-Zellen, die lentiviral transduziert werden, um einen HER2-spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) und EGFRt zu exprimieren, die über einen Verweilkatheter in die Tumorresektionshöhle eingebracht werden oder Ventrikelsystems bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären HER2-positiven ZNS-Tumoren. Ein Kind oder junger Erwachsener mit einem refraktären oder rezidivierenden ZNS-Tumor wird in seiner Heimatinstitution oder im Seattle Children's Hospital mittels Immunhistochemie (IHC) auf HER2-Expression getestet. Wenn der Tumor HER2-positiv ist und der Patient alle anderen Eignungskriterien erfüllt, einschließlich der Platzierung eines ZNS-Katheters in der Tumorresektionshöhle oder in seinem Ventrikelsystem, und keines der Ausschlusskriterien erfüllt, dann kann er apheresiert werden, was bedeutet, dass T-Zellen werden gesammelt werden. Die T-Zellen werden dann biotechnologisch in eine CAR-T-Zelle der zweiten Generation umgewandelt, die auf HER2-exprimierende Tumorzellen abzielt. Die neu konstruierten T-Zellen des Patienten werden dann über zwei Zyklen über den ZNS-Verweilkatheter verabreicht. Im ersten Kurs erhalten sie drei Wochen lang eine wöchentliche Dosis CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Woche Pause, einer Untersuchungsphase und dann einem weiteren Kurs mit wöchentlichen Dosen für drei Wochen. Nach den beiden Kursen werden die Patienten einer Reihe von Studien unterzogen, einschließlich MRT, um die Wirkung der CAR-T-Zellen zu bewerten, und haben möglicherweise die Möglichkeit, weitere Kurse mit CAR-T-Zellen zu erhalten, wenn der Patient keine Nebenwirkungen hatte und wenn mehr davon T-Zellen sind verfügbar.

Die Hypothese ist, dass eine ausreichende Menge an HER2-spezifischen CAR-T-Zellen hergestellt werden kann, um zwei Behandlungszyklen mit drei Dosen zu vervollständigen, die wöchentlich verabreicht werden, gefolgt von einer einwöchigen Pause in jedem Zyklus. Die andere Hypothese ist, dass HER-spezifische CAR-T-Zellen sicher über einen ZNS-Dauerkatheter verabreicht werden können, damit die T-Zellen direkt mit den Tumorzellen interagieren können, damit jeder Patient, der an der Studie teilnimmt, sicher über einen Dauerkatheter direkt in das Gehirn transportiert werden kann . Zu den sekundären Zielen der Studie gehört die Bewertung der Verteilung von CAR-T-Zellen mit der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), des Ausmaßes, in dem CAR-T-Zellen austreten oder in den peripheren Kreislauf oder Blutkreislauf gelangen, und ob Gewebeproben aus mehreren Zeitpunkten verfügbar sind , bewerten auch den Grad der HER2-Expression bei der Diagnose im Vergleich zum Rezidiv.