SBRT +/- Pembrolizumab bei Patienten mit lokal-regional rezidivierendem oder sekundärem primärem Kopf-Hals-Karzinom (KEYSTROKE)

Einschlusskriterien:

• Pathologisch (histologisch oder zytologisch) bestätigte Diagnose eines lokoregional rezidivierenden oder neu aufgetretenen primären Plattenepithelkarzinoms des Kopfes und Halses (einschließlich des Nasopharynx oder der Nasennebenhöhlen), das einer kurativen Resektion nicht zugänglich ist.

  • Patienten, bei denen eine kurative Resektion medizinisch kontraindiziert wäre und/oder ein übermäßiges chirurgisches Risiko darstellen würde, kommen in Frage.
  • Patienten, die medizinisch und chirurgisch resezierbar sind, bei denen eine Operation jedoch mit einer unangemessenen chirurgischen Morbidität verbunden wäre, kommen in Frage.
  • Für die Zwecke dieses Protokolls würde eine unangemessene chirurgische Morbidität eine vollständige Glossektomie umfassen; Halsschlagaderresektion; Laryngektomie oder Pharyngolaryngektomie; und große ablative Resektion, die eine freie Lappenrekonstruktion erfordert. Patienten mit Primärtumoren, die ohne das Vorstehende reseziert werden können, sind nicht förderfähig.
  • Die Hauptforscher stehen zur Verfügung, um diese Kriterien von Fall zu Fall zu überprüfen, wenn dies für die aufnehmende Institution hilfreich ist.

Ein neues primäres HNSCC wird definiert, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Metachrones invasives SCC, das sich ≥ 6 Monate nach einem Index-HNSCC entwickelt, mehr als 3 cm von der Indexläsion entfernt;
• Entwicklung eines SCC in der gleichen Region wie das Index-SCC, wenn ≥ 36 Monate nach der Indexdiagnose und wenn innerhalb von 3 cm von einer Stelle, an der die Krankheit vollständig reseziert wurde oder ein vollständiges Ansprechen dokumentiert wurde;

• Neues SCC, das sich zytologisch oder molekular vom Index-SCC unterscheidet (z. neues HPV-negatives SCC mit vorherigem Index-SCC, das HPV-positiv war).

  • Tumorgewebetests auf p16-Status sind bei Zungengrund-, Weichgaumen- und Tonsillenkrebs erforderlich. Wenn ein p16-Test zuvor bei einem rezidivierten Oropharynx-Krebs durchgeführt wurde, ist ein erneuter Test auf den p16-Status nicht erforderlich. Teilnehmer, deren erster Krebs ein unbekannter Primärtumor war, müssen einen p16-Test entweder des neuen Primärtumors oder des wiederkehrenden Krebses haben.
  • Vorherige Strahlentherapie (RT) an Kopf und Hals (mindestens 30 Gy)

  • Die Erkrankung muss auf eine einzelne Stelle oder benachbarte Stellen beschränkt sein, die in einem einzigen zusammenhängenden Zielvolumen behandelt werden können, für das die maximale Gesamttumorgröße (GTV) < 7,5 cm betragen muss. Beispiele für geeignete Patienten sind:

    1. Ein Rezidiv an der primären Stelle im Oropharynx mit gleichzeitiger Knotenmasse der Stufe 2 oder ein Larynxrezidiv mit einer Knotenmasse der Stufe 3
    2. Mehrere Knoten in derselben (Ebene 2) oder benachbarten Knotenebene (Ebene 2 und 3)
    3. Rezidiv der Schädelbasis mit einem lateralen pharyngealen oder High-Level-2-Knoten

Hinweis: Diese Fälle sind förderfähig, vorausgesetzt, dass die maximale Gesamttumorgröße < 7,5 cm beträgt. In Fällen, in denen eine Tumorbiopsie durchgeführt wurde und ein Biopsie-/Tumordebulking-Bett neben der groben Resterkrankung vorhanden ist, müssen alle präoperativen radiologischen Anomalien in das GTV aufgenommen werden und die Kriterien für die maximale Größe von <7,5 cm erfüllen, um die Eignung zu erfüllen.

Hinweis: Patienten, die diese Kriterien nur nach chirurgischer Entfernung eines Teils der Erkrankung des Patienten (z. Entfernung einer Lymphknotenmasse der Stufe 4 bei einem Patienten mit primärem Zungengrund; oder einer kontralateralen Lymphknotenmasse bei einem N2c-Patienten) sind nicht förderfähig.

• Patienten, die kürzlich einer Biopsie unterzogen wurden (z. inzisional) sind förderfähig. Jeder vorangegangene chirurgische Eingriff über eine Biopsie hinaus (z. Debulking) sind wie folgt zu prüfen:

  • Patienten, die von einer schweren Krankheit befreit wurden, sind nicht förderfähig.
  • Patienten mit einer postoperativen groben Resterkrankung müssen vom chirurgischen Co-PI zur Bestimmung der Eignung überprüft werden.
  • Bei Patienten, die für die Studie in Frage kommen, müssen Hautwunden 4-6 Wochen vor Beginn der SBRT verheilt sein.
• Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 56 Tagen vor Einreise
• Untersuchung durch einen Radioonkologen und medizinischen Onkologen innerhalb von 56 Tagen vor der Einreise; [Hinweis: Die zahnärztliche Grunduntersuchung wird vor Beginn der Therapie dringend empfohlen, ist aber für die Eignung nicht erforderlich]
• Kontrastverstärkte CT oder MRT des Tumors und des Halses innerhalb von 56 Tagen vor der Einreise.
• Brust-CT-Scan oder Ganzkörper-PET/CT innerhalb von 56 Tagen vor der Einreise; Patienten mit zweideutigen Lungenknoten < 1,5 cm, die nicht sicher biopsiert werden können oder die in der PET/CT-Bildgebung negativ sind, sind geeignet.
• Zubrod-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor dem Eintritt.
• Alter ≥ 18
• Der Prozess steht allen Geschlechtern offen
• Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3, Hämoglobin ≥ 9 g/dL
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN, AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution [HINWEIS: Berechnetes Kreatinin gemäß Institutionsstandard; GFR kann anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden]
• Gerinnung: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR), OR-Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Einreise für Frauen im gebärfähigen Alter. (Hinweis: Ein Schwangerschaftstest muss innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung der ersten Pembrolizumab-Dosis wiederholt werden.)
• Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Fernmetastasen.
• Tumore, die mehr als 180 Grad der Halsschlagader auf diagnostischem CT oder MRT des Halses innerhalb von 56 Tagen vor dem Eintritt betreffen. Prüfärzte werden ermutigt, die CT-Simulationsbildgebung zu überprüfen und sicherzustellen, dass keine Tumorprogression aufgetreten ist, wodurch Patienten, die aufgrund der diagnostischen Bildgebung ursprünglich geeignet waren, aufgrund der CT-Simulationsbildgebung (z. Tumorgröße > 7,5 cm, Hautbeteiligung, >180 Grad Carotis-Umhüllung durch Tumor). In diesem Fall sollte der Patient aus der Studie entfernt und die Co-PIs für Strahlenonkologie per E-Mail benachrichtigt werden. Hinweis: Es wird dringend empfohlen, vor dem Eintritt eine CT-Simulation durchzuführen.
• Patienten mit starker Hautbeteiligung (z. Tumorulzeration durch die Haut) sind ausgeschlossen. Patienten mit Tumor, der sich der Haut nähert, bei denen die darüber liegende Haut jedoch intakt bleibt, sind geeignet, vorausgesetzt, dass Planungsbeschränkungen ohne die Verwendung von Bolus erreicht werden können.

• Krankheiten, die zwei oder mehr nicht zusammenhängende Zielvolumina erfordern, sind nicht förderfähig. Beispiele für solche Fälle sind:

  • Bilaterale Knotenziele
  • Knoten der Ebene 2 und Ebene 4
  • Ein oropharyngeales Rezidiv mit einem Low-Level-4-Knoten;
• Patienten, bei denen die maximale Gesamttumorgröße (GTV) > 7,5 cm beträgt
• Vorherige Bestrahlung des Primärtumors innerhalb von 6 Monaten nach Eintritt
• Vorherige systemische Therapie, Prüfpräparat oder Prüfgerät innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Eine chirurgische Resektion des qualifizierenden Krebses ist nicht zulässig. (Patienten, die sich einer Biopsie unterzogen haben, sind geeignet). Patienten ohne radiologisch erkennbaren groben Tumor sind nicht förderfähig. Fälle, in denen eine Operation durchgeführt wurde, die umfangreicher als eine Biopsie war, aber ein röntgenologisch erkennbarer grober Resttumor verbleibt, werden vom chirurgischen Co-PI zur Bestimmung der Eignung überprüft.
• Keine gleichzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Prüfgerät.
• Vorherige Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor (z. B. Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie).
• Patienten mit Immunschwäche oder Patienten, die zum Zeitpunkt der Registrierung systemische Steroide oder irgendeine Form von immunsuppressiver Therapie erhalten (z. Geschichte des Human Immunodeficiency Virus - HIV). Die Verwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen kann nach Rücksprache mit den Studienleitern genehmigt werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz etc.) wird nicht als Form der systemischen Therapie angesehen
• Bekannte aktive Hepatitis B (positiver Test auf Virusoberflächenantigen – HBsAg) oder Hepatitis C-Virus (z. positiver qualitativer HCV-RNA-Test).
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Behandlung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Einreise. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt
• Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die in den letzten 6 Monaten einen Krankenhausaufenthalt erforderten.
• Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Aktive bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung ein intravenöses Antibiotikum erfordert; Hinweis: Wenn die Infektion abklingt und der Patient p.o. und noch innerhalb des erforderlichen Registrierungszeitraums, dann ist der Patient berechtigt
• Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Studientherapie innerhalb von 30 Tagen nach Eintritt ausschließt.
• Andere signifikante medizinische, chirurgische oder psychiatrische Bedingungen oder Anforderungen für Medikamente oder Behandlungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Compliance beeinträchtigen, die Verabreichung einer Anti-PD-L1-Therapie gefährlich machen oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse (AEs) verschleiern können, wie z ein Zustand, der mit häufigem Durchfall verbunden ist.
• Schwangere, stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind und nicht bereit/in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden; dieser Ausschluss ist notwendig, da die in dieser Studie enthaltene Behandlung signifikant teratogen sein kann.