Eine Studie zu Inclisiran bei Teilnehmern mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) (ORION-5)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von HoFH durch genetische Bestätigung oder eine klinische Diagnose basierend auf einer Anamnese einer unbehandelten LDL-C-Konzentration > 500 mg/dl (13 mmol/l) zusammen mit entweder einem Xanthom vor dem 10. Lebensjahr oder dem Nachweis einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie bei beiden Elternteilen
2. Stabil bei fettarmer Ernährung.
3. Personen, die Statine einnehmen, sollten eine maximal verträgliche Dosis erhalten. Die maximal tolerierte Dosis ist definiert als die maximale Statindosis, die regelmäßig ohne unerträgliche Nebenwirkungen eingenommen werden kann.
4. Probanden, die keine Statine erhalten, müssen dokumentierte Beweise für eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei verschiedenen Statinen haben.
5. Patienten mit lipidsenkenden Therapien (z. B. Statin und/oder Ezetimib) sollten vor dem Screening ≥ 30 Tage lang eine stabile Dosis erhalten, ohne geplante Medikation oder Dosisänderung während der Studienteilnahme.
6. LDL-C-Konzentration im Nüchtern-Zentrallabor ≥ 130 mg/dL (3,4 mmol/L).
7. Triglyceridkonzentration <400 mg/dL (4,5 mmol/L)
8. Keine aktuelle oder geplante Nierendialyse oder Nierentransplantation
9. Probanden mit einem dokumentierten LDL- oder Plasmaapherese-Regime dürfen die Apherese bei Bedarf während der Studie fortsetzen.
10. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, vor Beginn studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Der Proband sollte bereit sein, alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
11. Bereit, alle Studienverfahren zu befolgen, einschließlich der Einhaltung von Ernährungsrichtlinien, Studienbesuchen, Nüchternblutentnahmen und Einhaltung der Studienbehandlungsschemata.

Ausschlusskriterien:

1. Anwendung einer Mipomersen- oder Lomitapid-Therapie innerhalb von 5 Monaten nach dem Screening
2. Behandlung (innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening) mit gegen PCSK9 gerichteten monoklonalen Antikörpern
3. Herzinsuffizienz Klasse IV der New York Heart Association (NYHA) oder letzte bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 25 %
4. Schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung
5. Geplante Herzoperation oder Revaskularisation
6. Unkontrollierte schwere Hypertonie: systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg vor Randomisierung trotz blutdrucksenkender Therapie
7. Aktive Lebererkrankung, definiert als jede bekannte aktuelle infektiöse, neoplastische oder metabolische Pathologie der Leber oder ungeklärte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Erhöhung > 3 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Screening bestätigt durch eine Wiederholungsmessung im Abstand von mindestens 1 Woche
8. Schwere begleitende nicht-kardiovaskuläre Erkrankung, die das Risiko birgt, die Lebenserwartung auf weniger als die Dauer der Studie zu reduzieren
9. Vorgeschichte von Malignomen, die eine Operation (ausgenommen lokale und weiträumige Exzision), Strahlentherapie und/oder Beginn einer systemischen Therapie als Behandlung in den 3 Jahren vor der Randomisierung erforderten

10. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder im gebärfähigen Alter sind und nicht bereit sind, mindestens eine akzeptable wirksame Verhütungsmethode (z. B. orale Kontrazeptiva, Barrieremethoden, zugelassene Verhütungsimplantate, injizierbare Langzeitverhütung, Intrauterinpessar) für die gesamte Dauer anzuwenden Dauer des Studiums. Ausnahmen von diesem Kriterium:

    1. Frauen > 2 Jahre nach der Menopause (definiert als 1 Jahr oder länger seit ihrer letzten Menstruation) UND älter als 55 Jahre
    2. Postmenopausale Frauen (wie oben definiert) und jünger als 55 Jahre mit einem negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden nach der Registrierung
    3. Frauen, die mindestens 3 Monate vor der Einschreibung chirurgisch sterilisiert wurden
11. Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch innerhalb von 5 Jahren

12. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte, wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

    1. Probanden, die nicht in der Lage sind, mit dem Ermittler zu kommunizieren oder zusammenzuarbeiten.
    2. Kann die Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie nicht verstehen (einschließlich Probanden, deren Zusammenarbeit aufgrund von Drogenmissbrauch oder Alkoholabhängigkeit zweifelhaft ist)
    3. Es ist unwahrscheinlich, dass die Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen eingehalten werden (z. B. unkooperative Haltung, Unfähigkeit, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen)
    4. Haben Sie einen medizinischen oder chirurgischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem erhöhten Risiko durch die Teilnahme an der Studie aussetzen würde
    5. Personen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind
13. Jede unkontrollierte oder schwere Krankheit oder jeder medizinische oder chirurgische Zustand, der entweder die Teilnahme an der klinischen Studie beeinträchtigen und/oder den Probanden (nach Einschätzung des Prüfers [oder Beauftragten]) einem erheblichen Risiko aussetzen kann, wenn er/sie an der Studie teilnimmt klinische Studie
14. Alle zugrunde liegenden bekannten Krankheiten oder chirurgischen, körperlichen oder medizinischen Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes die Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien beeinträchtigen könnten
15. Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Geräten innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach dem Screening-Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
16. Vorherige Teilnahme an der Studie
17. Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Inclisiran

Die vorstehenden Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die potenzielle Teilnahme eines Teilnehmers an einer klinischen Studie relevant sind.