Un estudio de inclisiran en participantes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) (ORION-5)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de HoFH por confirmación genética o diagnóstico clínico basado en antecedentes de una concentración de LDL-C >500 mg/dL (13 mmol/L) sin tratar junto con xantoma antes de los 10 años de edad o evidencia de hipercolesterolemia familiar heterocigota en ambos padres
2. Estable en una dieta baja en grasas.
3. Los sujetos que toman estatinas deben recibir la dosis máxima tolerada. La dosis máxima tolerada se define como la dosis máxima de estatina que se puede tomar de forma regular sin efectos adversos intolerables.
4. Los sujetos que no reciben estatinas deben tener evidencia documentada de intolerancia a al menos dos estatinas diferentes.
5. Los sujetos que reciben terapias para reducir los lípidos (como estatinas y/o ezetimiba) deben recibir una dosis estable durante ≥30 días antes de la selección sin medicamentos planificados ni cambios de dosis durante la participación en el estudio.
6. Concentración de C-LDL en el laboratorio central en ayunas ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).
7. Concentración de triglicéridos <400 mg/dL (4,5 mmol/L)
8. Sin diálisis renal actual o planificada o trasplante renal
9. Los sujetos con un régimen documentado de LDL o aféresis de plasma podrán continuar con la aféresis durante el estudio, si es necesario.
10. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El sujeto debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos.
11. Dispuesto a seguir todos los procedimientos del estudio, incluido el cumplimiento de las pautas dietéticas, las visitas del estudio, las extracciones de sangre en ayunas y el cumplimiento de los regímenes de tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Uso de terapia con Mipomersen o Lomitapida dentro de los 5 meses previos a la selección
2. Tratamiento (dentro de los 90 días posteriores a la selección) con anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9
3. Insuficiencia cardíaca de clase IV de la New York Heart Association (NYHA) o última fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <25%
4. Evento cardiovascular adverso mayor dentro de los 3 meses previos a la aleatorización
5. Cirugía cardíaca o revascularización planificada
6. Hipertensión grave no controlada: presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg antes de la aleatorización a pesar del tratamiento antihipertensivo
7. Enfermedad hepática activa definida como cualquier patología infecciosa, neoplásica o metabólica actual conocida del hígado o alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) inexplicable, elevación >3x ULN, o bilirrubina total >2x límite superior normal (ULN) en detección confirmada por una medición repetida con al menos 1 semana de diferencia
8. Enfermedad no cardiovascular concomitante grave que conlleva el riesgo de reducir la esperanza de vida a menos de la duración del ensayo
9. Historial de malignidad que requirió cirugía (excluyendo escisión local y local amplia), radioterapia y/o comienzo de terapia sistémica como tratamiento durante los 3 años previos a la aleatorización

10. Las mujeres que están embarazadas o amamantando, o que están en edad fértil y no están dispuestas a usar al menos un método anticonceptivo efectivo aceptable (p. ej., anticonceptivos orales, métodos de barrera, implante anticonceptivo aprobado, anticonceptivo inyectable a largo plazo, dispositivo intrauterino) durante todo el duración del estudio. Exenciones a este criterio:

    1. Mujeres >2 años posmenopáusicas (definidas como 1 año o más desde su último período menstrual) Y mayores de 55 años
    2. Mujeres posmenopáusicas (como se define anteriormente) y menores de 55 años con una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción
    3. Mujeres esterilizadas quirúrgicamente al menos 3 meses antes de la inscripción
11. Antecedentes conocidos de abuso de alcohol y/o drogas en los últimos 5 años

12. Cualquier condición que, según el investigador, pueda interferir con la realización del estudio, como por ejemplo, pero sin limitarse a:

    1. Sujetos que no pueden comunicarse o cooperar con el investigador.
    2. Incapaz de comprender los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el estudio, la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio (incluidos los sujetos cuya cooperación es dudosa debido al abuso de drogas o la dependencia del alcohol)
    3. Es improbable que cumpla con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el estudio (p. ej., actitud poco colaboradora, incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento e improbabilidad de completar el estudio)
    4. Tiene alguna afección médica o quirúrgica que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en un mayor riesgo de participar en el estudio.
    5. Personas directamente involucradas en la realización del estudio.
13. Cualquier enfermedad grave o no controlada, o cualquier condición médica o quirúrgica, que pueda interferir con la participación en el estudio clínico y/o poner al sujeto en riesgo significativo (según el criterio del investigador [o delegado]) si participa en el estudio clínico
14. Cualquier enfermedad conocida subyacente o condición médica, física o quirúrgica que, en opinión del investigador, podría interferir con la interpretación de los resultados del estudio clínico.
15. Tratamiento con otros medicamentos o dispositivos en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas de la visita de selección, lo que sea más largo
16. Participación previa en el estudio
17. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de Inclisiran

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un participante en un ensayo clínico.