Gezieltes metabolisches Profiling bei tiefer Venenthrombose

Eine tiefe Venenthrombose (TVT) ist ein Blutgerinnsel, das normalerweise die Beine betrifft und Schmerzen, Schwellungen und Rötungen verursacht. Das Gerinnsel schädigt die Venen, was zu chronischen Schmerzen, Schwellungen und Geschwüren führen kann. Dies wird als postthrombotisches Syndrom bezeichnet, das das Leben und die Arbeit der Patienten stark beeinträchtigt. Wenn sich das Gerinnsel löst und in die Lunge wandert, wird es zu einer Lungenembolie (PE), die lebensbedrohlich sein kann. Zusammen sind jedes Jahr 500.000 Menschen in Europa von TVT und PE betroffen, was die häufigste vermeidbare Ursache für im Krankenhaus erworbene Todesfälle darstellt. Sie sind nicht nur aufgrund ihrer Behandlungskosten teuer, sondern auch sekundär durch den daraus resultierenden Verlust an Arbeitstagen und Produktivität.

TVT wird durch klinische Untersuchung, Risikobewertung, normalerweise über den Wells-Score, und einen Bluttest namens D-Dimer, ein Fibrinabbauprodukt, diagnostiziert. D-Dimer ist spezifisch, aber nicht sehr empfindlich. Mit anderen Worten, wenn der Test negativ ist, ist es unwahrscheinlich, dass eine TVT vorliegt.

Viele Bedingungen können jedoch die D-Dimer-Spiegel erhöhen, was es weniger nützlich macht, wenn es positiv ist. Duplex-Ultraschall kann das Vorhandensein eines Gerinnsels bestätigen, aber dies kann schwierig zu visualisieren sein oder wird oft überhaupt nicht gesehen. Es kann einige Zeit dauern, bis sich das Gerinnsel bildet, und bei den Patienten treten möglicherweise nicht sofort Symptome auf. Dies stellt ein Problem für die Behandlung dar, da neue, gerinnungshemmende Medikamente in den ersten 2 Wochen nach einer TVT am besten wirken und es derzeit unmöglich ist, festzustellen, wann sich der Thrombus gebildet hat.

Aufgrund der Bedeutung der TVT und der anhaltenden Probleme hinsichtlich ihrer Diagnose, des Alterns und der Prognose haben zahlreiche Forschungsgruppen neue Kandidaten für Biomarker untersucht, um einen genaueren diagnostischen und prognostischen Marker für TVT zu entwickeln. Die Section of Vascular Surgery und die Computational and Systems Medicine (CSM) am Imperial College arbeiten seit langem an diesem Ziel unter Verwendung von Metabonomics.

Metabonomik ist definiert als: „die quantitative Messung der multiparametrischen metabolischen Reaktion lebender Systeme auf pathophysiologische Stimuli oder genetische Veränderungen“. Mit anderen Worten, es untersucht die Endprodukte des Zellstoffwechsels über Plattformen wie Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Massenspektrometrie (MS), die beide analytische Plattformen mit hohem Durchsatz sind. Diese ermöglichen die Qualifizierung (ungezielt) und Quantifizierung (gezielt) verschiedener Moleküle in einer gegebenen Probe mit einem Detaillierungsgrad, der dem anderer omischer Technologien (z. B. Proteomik). Metabonomics hat klare Anwendungen bei Gefäßerkrankungen gezeigt, darunter chronische Venenerkrankungen, Atherosklerose, venöse Ulzerationen der Beine, aneurysmatische Erkrankungen und Schlaganfall.

Ungezielte Vorarbeiten zur tiefen Venenthrombose haben eine metabolische Signatur für TVT unter Verwendung eines murinen Tiermodells [9] und vielversprechende Pilotdaten in einer Studie am Menschen ergeben. Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es, frühere Ergebnisse in einer separaten Patientenkohorte zu validieren und eine Quantifizierung der in den Pilotstudien identifizierten Metaboliten durch gezielte NMR- und MS-Experimente durchzuführen, um die Erforschung neuer Biomarker für TVT fortzusetzen.

Studiendesign

Die Studie ist eine prospektive Fall-Kontroll-Beobachtungsstudie, an der 40 DVT-Patienten und 40 gesunde Probanden teilnehmen. Patienten, bei denen eine TVT diagnostiziert wurde, werden an den Standorten des Imperial College Healthcare NHS Trust rekrutiert.

Zusammenfassung Vierzig Patienten, bei denen eine DVT diagnostiziert wurde, werden rekrutiert. Die Teilnahme an der Studie beeinträchtigt nicht die Entscheidungsfindung und die diagnostischen Untersuchungen durch das direkte Behandlungsteam. Eine zweite Kontrollgruppe von 40 gesunden Probanden wird ebenfalls untersucht. Die Rekrutierung gesunder Probanden findet an denselben Standorten statt. Eine Patienteninformationsbroschüre wird den Teilnehmern zum Zweck der Einwilligung nach Aufklärung zur Verfügung gestellt.

Ein Mitglied des Forschungsteams wird potenziellen Teilnehmern die Studie erklären. Sowohl Patienten als auch Probanden wird ausreichend Zeit gegeben, um das Informationsblatt zu lesen und eine fundierte Entscheidung über die Teilnahme an der Studie zu treffen; dies wird durch die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung durch den Teilnehmer bestätigt. Die Studie umfasst eine umfassende Anamnese und klinische Untersuchung, die Erfassung der eingenommenen Medikamente sowie die Entnahme von Blut- und Urinproben. Die Proben werden anonymisiert mit einer Studiennummer versehen und an das Imperial übermittelt

College-Labors in South Kensington. Der Probentransfer wird sicher gemäß den etablierten Standardarbeitsanweisungen (SOPs) der Abteilung durchgeführt. Eine Blutprobe wird für zukünftige DNA-Analysen bei TVT-Patienten aufbewahrt, um die Ergebnisse der Metabonomic-Assays zu ergänzen. Für dieses spezielle Projekt wird keine DNA-Analyse durchgeführt.

Die DVT-Gruppe wird 3 Wochen nach Beendigung der Antikoagulationsbehandlung einer erneuten Ultraschalluntersuchung unterzogen, die von einem Gefäßforscher auf einem speziellen Gerät (nicht vom NHS) durchgeführt wird. Außerdem werden ihnen wiederholt Urin- und Blutproben entnommen. Keine der Forschungsinterventionen wird sich auf die klinische Versorgung der Patienten auswirken.

Auf Wunsch des Teilnehmers wird dem Hausarzt ein Schreiben zugesandt, in dem der Zweck der Studie erläutert wird. Alle klinischen und Forschungsinformationen werden vertraulich behandelt.

Patientengruppen:

• Gruppe 1: Patienten mit TVT, bestätigt durch venösen Duplex-Ultraschall der unteren Extremitäten (DUS) (n = 40)
• Gruppe 2: Gesunde Freiwillige ohne DVT, bestätigt auf DUS (n = 40)