SBRT-basierte partielle Tumorbestrahlung des HYpoxischen Segments (SBRT-PATHY)
KLINISCHE UNTERSUCHUNG DER NICHT ZIELGERICHTETEN WIRKUNGEN DER STEREOTAKTISCHEN STRAHLENTHERAPIE BEI PATIENTEN MIT INRESIZIERBAREN GROßEN TUMOREN, DIE DURCH TEILWEISE HOCHDOSIERTE BESTRAHLUNG DES HYPOXISCHEN TUMORSEGMENTS BEHANDELT WERDEN: PHASE I PROOF OF PRINCIPLE STUDIE.
Diese Studie verwendet ein unkonventionelles Strahlentherapieschema, das an unserem Institut entwickelt wurde und aus einer kurzzeitigen hochdosierten Teilbestrahlung besteht, die ausschließlich auf das hypoxische Segment eines voluminösen Tumors abzielt, von dem sich in unserer Vorstudie gezeigt hat, dass es in der Lage ist, abskopale und Zuschauereffekte zu induzieren. Dieser Ansatz wird unter Verwendung einer stereotaktischen Strahlentherapietechnik durchgeführt, um gefährdete Organe in der Nähe, einschließlich der peritumoralen Immunmikroumgebung, so weit wie möglich vor Bestrahlung zu schützen. Unser Ansatz besteht aus einer einzelnen oder bis zu 3 Strahlentherapiedosen von mindestens 10 Gy pro Fraktion, die bis zur 70%-Isodosenlinie verschrieben werden, die das hypoxische Zielvolumen umfasst. Die Strahlentherapie wird zu dem genauen Zeitpunkt verabreicht, der speziell für jeden Patienten auf der Grundlage der seriell kartierten homöostatischen Immunfluktuationen bestimmt wird, indem die Blutspiegel der Zytokine und Entzündungsmarker in den 2 Wochen vor der Bestrahlung überwacht werden. Dies geschieht, um die Strahlenbehandlung mit der günstigsten, aktivsten Anti-Tumor-Immunsystem-Phase zu synchronisieren, um so die Anti-Tumor-Immunsystem-Aktivität zu stimulieren und zu steigern.
Dies ist eine monozentrische, prospektive, zweiarmige Phase-I-Proof-of-Principle-Studie, in die der Prüfarzt Probanden mit oligometastatischem und/oder lokal fortgeschrittenem (N+) Krebs mit mindestens einer „voluminösen“ Läsion (maximaler Durchmesser von mindestens 6,0 cm) einschreibt cm oder größer). Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, die für eine systemische Therapie nicht in Frage kommen oder bei denen es unter systemischen Therapien zu einer Krankheitsprogression kommt, werden eingeschlossen. Die Strahlentherapie wird Arm 1 zu einer geschätzten "weniger günstigen Zeitposition im Immunzyklus" verabreicht, während sie dem zweiten Arm zu der geschätzten "günstigsten Zeitposition im Immunzyklus" verabreicht wird.
Der primäre Endpunkt ist die Ansprechrate der nicht zielgerichteten Wirkungen, sowohl Bystander (lokal, auf der Ebene des teilweise behandelten voluminösen Tumors) als auch abskopal (entfernt, an den nicht behandelten metastatischen Stellen), definiert als eine Tumorregression von at mindestens 30 %. Sekundäre Endpunkte sind Sicherheit, Überleben und die Analyse des besten Zeitpunkts für die Verabreichung der Strahlentherapie.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit unserer neuen Methode zur hochdosierten Teilbestrahlung des hypoxischen Tumorsegments voluminöser Massen im Hinblick auf die absichtliche Induktion der nicht zielgerichteten Wirkungen der Strahlentherapie bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem (N+ ) Malignome, die für systemische Therapien nicht geeignet sind oder derzeit unter systemischen Therapien fortschreiten. Durch die serielle Kartierung der homöostatischen Immunschwankungen und die Überwachung der Blutspiegel der Zytokine und Entzündungsmarker über die 2 Wochen vor der Bestrahlung wird die Strahlentherapie zum genauen, optimalen Zeitpunkt verabreicht, um das Anti-Tumor-Immunsystem zu stimulieren und zu stärken Aktivität.
Primärer Endpunkt: Ansprechraten bei Zuschauern (lokal) und abskopalen (entfernte, metastatische oder Lymphknotenstellen).
Sekundäre Endpunkte: allgemeines Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil unserer neuen Strahlentherapiemethode, progressionsfreie Überlebensraten an lokalen und entfernten Stellen sowie Gesamtüberlebensraten, Wirksamkeit dieses Regimes bei der Linderung von Symptomen, neoadjuvantes Potenzial dieser neuartigen Strahlentherapie bei inoperablem/grenzwertigem Zustand resektable voluminöse Läsionen, optimales Timing für die Strahlentherapie basierend auf der fluktuierenden/oszillierenden unterdrückten Anti-Tumor-Immunantwort.
In diese monozentrische, zweiarmige prospektive Phase-I-Proof-of-Principal-Studie werden 26 Patienten aus einer einzigen Einrichtung aufgenommen: KABEG Klinikum Klagenfurt am Wörthersee, Österreich.
Während des Besuchs und nach der klinischen Untersuchung werden Patienten zugelassen, wenn sie die Einschlusskriterien für die Teilnahme an dieser Pilotstudie zur Anwendung der neuartigen stereotaktischen Strahlentherapietechnik erfüllen, die aus einer teilweisen Bestrahlung ausschließlich hypoxischer Segmente ihrer voluminösen Tumoren besteht 1-3 Hochdosisfraktionen der Strahlentherapie, basierend auf der Lage des Tumors, dem Volumen und seiner Beziehung zu nahe gelegenen Organen. Die Bestrahlung erfolgt innerhalb von 3 Wochen nach der klinischen Untersuchung. Nach der Behandlung wird der Patient regelmäßig zur Bewertung aller Endpunkte nachbeobachtet. Wenn bei den ersten 7 auswertbaren Patienten eine schwere Toxizität (Grad ≥ 3 gemäß CTCAE v 4.3-Kriterien) auftritt, wird die Studie abgebrochen. Sicherheitsüberprüfungen werden fortlaufend fortgesetzt, vorausgesetzt, dass bei nicht mehr als 15 % der Patienten schwere Toxizitäten auftreten. Im Falle einer eventuellen Krankheitsprogression während der Nachsorge wird den Patienten eine zusätzliche lokale (Strahlentherapie) oder systemische (Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie) Behandlung angeboten, wenn dies durch die aktuellen Behandlungsempfehlungen und Richtlinien des NCCN (National Comprehensive Cancer Network) angezeigt ist.
Ab 1 Monat (+/- 3 Tage) nach der Behandlung wird routinemäßig eine Computer-Axialtomographie (CT)-Bildgebung des gesamten Körpers durchgeführt, um eine Endpunktbewertung zu ermöglichen – oder vor jedem klinischen Verdacht auf ein Fortschreiten der Krankheit. Die routinemäßige CT-Bildgebungsüberwachung wird gemäß dem Behandlungsstandard fortgesetzt. Die Patienten werden auch klinisch mit körperlichen und Laboruntersuchungen wie angegeben nachbeobachtet.
Tumorbewertungen werden auf dem CRF unter Verwendung von RECIST v1.1 durchgeführt. Kriterien. Röntgenaufnahmen und klinische Untersuchungen werden nach dem gleichen Zeitplan durchgeführt. Der Prüfarzt bewertet die Antitumoraktivität basierend auf radiologischen Beurteilungen und klinischen Bewertungen von Patienten, die RECIST v1.1 zu Studienbeginn, 1 und 2 Monate nach der Behandlung und alle 3 Monate danach anwenden, bis eine bestätigte Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1, unabhängig davon das Absetzen des Studienmedikaments oder die Einleitung einer anschließenden Krebstherapie. Radiologische Tumorbeurteilungen werden auch durchgeführt, wenn ein Fortschreiten der Krankheit vermutet wird (z. symptomatische Verschlechterung oder körperliche Untersuchungsbefunde, die auf ein Schleimhautrezidiv hindeuten).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Kaernten
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Klagenfurt, Kaernten, Österreich, 9020
- KABEG Klinikum Klagenfurt, Institute for Radiation Oncology
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Metastasierter, durch Biopsie nachgewiesener bösartiger Krebs mit mindestens einer „voluminösen“ Läsion (Durchmesser von mindestens 6 cm oder mehr) oder im Falle einer aus irgendeinem Grund fehlenden Biopsie – Progression der verdächtigen Läsion, die bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden radiologischen Untersuchungen bewertet wurde,
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertung,
- Ungeeignetheit für eine systemische Therapie oder Fortschreiten einer systemischen Therapie,
- Mindestabstand von vier Wochen nach der letzten Dosis der systemischen Therapie vor der Strahlentherapie,
- Mittlere Lebenserwartung von >3 Monaten,
- Alter > 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts,
- Angemessene Knochenmarkfunktion: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3), Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3),
- Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d.h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥60 Jahre alt und seit ≥1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen muss,
- Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
Ausschlusskriterien:
- Patienten ohne metastasierenden Krebs (regionale metastasierende Lymphknoten gelten als metastasierend),
- Patienten ohne massige Läsionen,
- Mittlere Lebenserwartung von weniger als drei Monaten,
- Patienten mit vorheriger Strahlentherapie an derselben Stelle,
- Kontraindikation für die intravenöse Gabe von Jodkontrastmittel, insbesondere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 45 ml/min/1,73 m2,
- Geschichte der Autoimmunerkrankung,
- Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen,
- Geschichte der primären Immunschwäche,
- Geschichte der allogenen Organtransplantation,
- Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben,
- Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose,
- Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose,
- Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden,
- Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde,
- Personen mit unkontrollierten Anfällen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Ungünstigere Zeitlage im Immunzyklus
Beginnend zwei Wochen vor Beginn der Strahlentherapieserie werden alle zwei Tage 7 Blutproben entnommen, außer am Wochenende (z. B. bei Beginn an einem Montag: Montag-Mittwoch-Freitag-Montag-Mittwoch-Freitag und Montag), aber auch am Tag der ersten Strahlentherapie, um den seriellen hochempfindlichen C-reaktiven Protein (hs-CRP)-Test, LDH und Leukozyten-Differenzialzählung (Leukozyten: Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten) zu definieren. Daten aus den Assays werden in einer Tabelle zusammengestellt und auf Werte und zyklische Schwankungen analysiert, um die Periodizität des idiosynkratischen Immunzyklus jedes Patienten und dann die Zeitposition des Behandlungsbeginns und das Ansprechen auf die Therapie jedes Patienten zu bestimmen. SBRT-PATHY wird diesem Arm zu einer geschätzten "weniger günstigen Zeit-Position im Immunzyklus" verabreicht. |
Neuartige stereotaktische Hochdosis-Teilbestrahlung des hypoxischen Segments massiger Tumoren.
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Experimental: Günstigste Zeitposition im Immunzyklus
Beginnend zwei Wochen vor Beginn der Strahlentherapieserie werden alle zwei Tage 7 Blutproben entnommen, außer am Wochenende (z. B. bei Beginn an einem Montag: Montag-Mittwoch-Freitag-Montag-Mittwoch-Freitag und Montag), aber auch am Tag der ersten Strahlentherapie, um den seriellen hochempfindlichen C-reaktiven Protein (hs-CRP)-Test, LDH und Leukozyten-Differenzialzählung (Leukozyten: Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten) zu definieren. Daten aus den Assays werden in einer Tabelle zusammengestellt und auf Werte und zyklische Schwankungen analysiert, um die Periodizität des idiosynkratischen Immunzyklus jedes Patienten und dann die Zeitposition des Behandlungsbeginns und das Ansprechen auf die Therapie jedes Patienten zu bestimmen. SBRT-PATHY wird diesem Arm zu einer geschätzten "günstigsten Zeitposition im Immunzyklus" verabreicht. |
Neuartige stereotaktische Hochdosis-Teilbestrahlung des hypoxischen Segments massiger Tumoren.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bystander- und Abscopal-Effekte
Zeitfenster: 6 Monate
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Raten einer signifikanten (30 % oder mehr) Tumorregression sowohl auf der Ebene der teilweise behandelten massigen Tumoren (Bystander-Effekte) als auch der unbestrahlten Oligometastasen und/oder regionalen Lymphknoten (abskopaler Effekt).
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6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 100 Wochen
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Die Zeitspanne ab Beginn der Behandlung einer Krebserkrankung, in der Patienten, bei denen die Krankheit diagnostiziert wurde, noch am Leben sind.
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Bis zu 100 Wochen
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 100 Wochen
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Die Zeitspanne während und nach der Behandlung einer Krebserkrankung, die ein Patient ohne Fortschreiten der Krankheit lebt.
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Bis zu 100 Wochen
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Patientenberichtetes Ergebnis (PRO)
Zeitfenster: 3 Monate
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Gesundheitsergebnis, das direkt von dem Patienten gemeldet wird, bei dem die krebsbedingten Symptome aufgetreten sind.
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3 Monate
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Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v5.0
Zeitfenster: Bis zu 100 Wochen
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Der klinische Bericht über die strahlenbedingte Toxizität ist ein standardisiertes System zur Quantifizierung oder Einstufung der Schwere unerwünschter Ereignisse, die während oder nach der Strahlenbehandlung auftreten.
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Bis zu 100 Wochen
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Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
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Die Beurteilung des Ansprechens des Tumors auf die Strahlentherapie wird mit RECIST v1.1 durchgeführt.
Kriterien 1 und 2 Monate nach der Behandlung und alle 3 Monate danach unter Verwendung von CT, MRT oder PET-CT, um das neoadjuvante Potenzial von SBRT-PATHY zu bewerten, ausgedrückt als signifikant (> 30 % Reduktion des Tumorvolumens in Bezug auf das anfängliche Tumorvolumen) Verkleinerung von inoperablen voluminösen Tumoren in resektable Tumore.
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Bis zu 6 Monaten
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Zeitliche Koordinierung
Zeitfenster: 6 Monate
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Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für die zu verabreichende Strahlentherapiebehandlung durch Korrelation der klinischen Ergebnisse mit der Phase oder Position im Immunzyklus, in der die Behandlung erfolgte.
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6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Slavisa Tubin, M.D., KABEG Klinikum Klagenfurt
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- A21/18
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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