Glasdegib-Studie zur Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

1. Gesunde weibliche Probanden ohne gebärfähiges Potenzial und/oder männliche Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings zwischen 18 und 75 Jahre alt sind, einschließlich. Gesund ist definiert als keine klinisch relevanten Anomalien, die durch eine ausführliche Anamnese, eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich Blutdruck- und Pulsfrequenzmessung, 12-Kanal-EKG oder klinische Labortests, identifiziert wurden.

2. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; mit einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum, der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
   2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;
   3. Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz. Alle anderen weiblichen Probanden (einschließlich Frauen mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.
3. Body-Mass-Index (BMI) von 17,5 bis 40 kg/m2; und einem Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb).
4. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Proband (oder ein gesetzlicher Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
5. Probanden, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Personen mit normaler Nierenfunktion müssen zusätzlich die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Normale Nierenfunktion, eGFR=>90 ml/min, basierend auf der MDRD-Gleichung.
2. Abgestimmt auf Alter (+/-10 Jahre), Gewicht +/-15 kg und Geschlecht auf Probanden in den Gruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion

Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen zusätzlich zu den oben genannten die folgenden Kriterien erfüllen

1. Guter allgemeiner Gesundheitszustand entsprechend der Bevölkerung mit chronischer Nierenerkrankung (Nierenfunktionsstörung). „Gesundheit“ ist definiert als keine klinisch relevanten Anomalien (mit Ausnahme von Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperparathyreoidismus, ischämischer Herzkrankheit usw., solange der Proband nach Ansicht des Prüfarztes medizinisch stabil ist und ein stabiles Medikament einnimmt und kann sich an die im Protokoll beschriebenen Mahlzeiten und Ernährungseinschränkungen halten, die durch eine detaillierte Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung, Messung der Pulsfrequenz und des 12-Kanal-EKG sowie klinische Labortests (außer Serumkreatinin und eGFR) identifiziert werden.
2. Stabiles Medikamentenregime, definiert als Beginn eines neuen Medikaments oder Änderung der Dosierung innerhalb von sieben Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung des Studienmedikaments.
3. Jede Form von Nierenfunktionsstörung mit Ausnahme des akuten nephritischen Syndroms (Personen mit vorangegangenem nephritischem Syndrom in Remission können eingeschlossen werden).

4. Erfüllung eines der folgenden eGFR-Kriterien während des Screeningzeitraums basierend auf der MDRD-Gleichung:

   1. Mäßige Nierenfunktionsstörung: eGFR 30 ml/min und < 60 ml/min, oder

   2. Schwere Nierenfunktionsstörung: eGFR < 30 ml/min, aber keine Hämodialyse erforderlich. Bei Probanden in allen Gruppen sollten die bei den beiden Screening-Besuchen ermittelten Serum-Kreatininwerte um nicht mehr als 20 % voneinander abweichen.

      Ausschlusskriterien:

      -Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie, Achlorhydrie).

      Empfänger von Nierentransplantaten

      Harninkontinenz ohne Katheterisierung.

      Gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Lebensmittel oder Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 hemmen (konsultieren Sie den Sponsor, wenn Sie Zweifel haben, ob ein Lebensmittel oder Arzneimittel in eine der oben genannten Kategorien fällt) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Dosis Glasdegib, bis zum Abschluss der letzten PK-Probenentnahme.

      Gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Lebensmittel oder Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 induzieren (konsultieren Sie den Sponsor, wenn Sie Zweifel haben, ob ein Lebensmittel oder ein Arzneimittel in eine der oben genannten Kategorien fällt) innerhalb von 12 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem erste Dosis der Versuchsmedikation bis zum Abschluss der letzten PK-Probenentnahme.

      Schwangere Frauen; stillende weibliche Probanden; fruchtbare männliche Probanden, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden und für die Dauer von auf eine Samenspende zu verzichten während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.

      Probanden mit IRGENDEINEN der folgenden Anomalien in klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Labor beurteilt und durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt, falls dies als notwendig erachtet wird:

      • Aspartataminotransferase (AST)- oder Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel > Obergrenze des Normalwerts (ULN);
      • Gesamtbilirubinspiegel 1,5 × ULN; Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte kann das direkte Bilirubin gemessen werden, und sie wären für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, der direkte Bilirubinspiegel beträgt nicht mehr als 0,5 mg/dL.

      Für Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die folgenden wichtigen zusätzlichen Kriterien:

      Patienten mit anderen klinisch signifikanten Krankheiten, die die Sicherheit des Patienten oder die Pharmakokinetik von Glasdegib beeinträchtigen können (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung). Patienten mit signifikanten Leber-, Herz- oder Lungenerkrankungen oder Patienten, die klinisch nephrotisch sind. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperparathyreoidismus, ischämische Herzkrankheit usw. sind kein Grund für einen Ausschluss, solange der Patient medizinisch stabil ist und keine Medikamente, die gegen diese Erkrankungen verabreicht werden, voraussichtlich die Pharmakokinetik von Glasdegib beeinträchtigen.

      Screening-Blutdruck => 180 mm Hg (systolisch) oder > = 110 mm Hg (diastolisch) nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage. Wenn der anfängliche Blutdruck (BD) 180 mm Hg (systolisch) oder 110 mm Hg (diastolisch) beträgt, sollte der BD noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei BD-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.

      Screening eines 12-Kanal-EKG in Rückenlage mit Nachweis von QTcF > 470 ms oder QRS-Intervall > 120 ms. Wenn das anfängliche QTcF 470 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei QTcF- oder QRS-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.