Genomische Analyse von Familien mit einer Vorgeschichte diskordanter Krebserkrankungen

Die Daten für diese Studie werden sowohl retrospektiv als auch prospektiv erhoben. Betroffene Personen (die Krebs haben) mit einer Familienanamnese, die auf ein bekanntes erbliches Syndrom hindeutet oder die Kriterien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) erfüllt, werden aus der routinemäßigen klinischen Versorgung gesammelt, um unter Verwendung eines Multi-Krebs-Panels eine „reale“ Basislinie für den diagnostischen Ertrag zu bilden. Diese Teilnehmer werden im Rahmen der klinischen Studie nicht zusätzlich für WES zugelassen.

Andere betroffene Personen, bei denen fünf oder mehr Verwandte mit diskordanten Krebsarten identifiziert wurden, erhalten ein Standard-of-Care (SOC) Multicancer Panel. Familien ohne identifizierte Mutationen (mit mindestens 2 Mitgliedern mit Krebs, 1 ohne Krebs) werden für eine zusätzliche Sequenzierung als Teil des Hauptziels dieser Studie, der Beschreibung neuartiger erblicher Krebssyndrome, in Betracht gezogen.

Wenn die Person, die in einer Klinik für Krebsgenetik untersucht wird (d. h. Indexpatient) zustimmt und ihre Familienmitglieder Interesse an der Studie bekunden, werden sie zu Studienbesuch 1 übergehen. Während dieses Besuchs werden Stammbauminformationen und Krankengeschichten erklärt, die Zustimmung überprüft und eine individuelle genetische Beratung angeboten. Einzelpersonen entscheiden, ob sie benachrichtigt werden möchten, dass Zufallsbefunde in ihrem Genom vorhanden sind.

Es werden Laboranforderungen gestellt, um die Blutentnahmen zu erleichtern, und die DNA-Extraktion/-Lagerung sowie die WES-Analyse werden abgeschlossen. Alle identifizierten interessierenden monogenen Varianten werden zur Validierung an einen Industriepartner mit CLIA- (Clinical Laboratory Improvement Amendments)/College of American Pathologists (CAP)-Zertifizierung gesendet.

Studienbesuch 2 soll innerhalb der nächsten 6 Monate abgeschlossen werden, bei dem alle identifizierten monogenetischen Varianten von Interesse mit dem Teilnehmer besprochen werden. Diejenigen, die sich einer Zählung der Germline High Functional Impact (gHFI)-Variante unterziehen, werden benachrichtigt, wenn sie mehr oder weniger als die allgemeine Bevölkerung haben. Eine angemessene genetische Beratung, Rückfallrisiko und zusätzliche klinische Überweisungen werden nach Bedarf vorgenommen. Die Teilnehmer werden mit einem binären Ja/Nein über zufällige Befunde des American College of Medical Genetics benachrichtigt und es wird ein routinemäßiger Termin zur klinischen Genetik-Nachsorge vereinbart

Das Hauptziel der Studie besteht darin, neue Genvarianten zu identifizieren, die mit einer allgemeinen Krebsanfälligkeit verbunden sind, die sich in einer persönlichen Vorgeschichte mit mehreren Primärtumoren oder einer Familiengeschichte mit diskordanten Krebsarten manifestiert. Dies wird durch explorative, forschungstaugliche (d. h. NICHT CLIA/CAP-zertifizierte) WES-Studien (Whole Exom Sequencing) erfolgen, die Patienten/Familien mit Familiengeschichten von diskordanten Krebsarten als Ergänzung zur SOC-Bewertung der klinischen Genetik zur Verfügung gestellt werden, um neuartige Syndrome klinisch zu beschreiben Manifestationen der Krebsanfälligkeit. Mutmaßliche Keimbahnvarianten, die eine allgemeine Krebsanfälligkeit unterstützen, werden in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor weiter validiert, bevor sie in die Krankenakte des Patienten aufgenommen werden