NBTXR3, Strahlentherapie, Ipilimumab und Nivolumab zur Behandlung von Lungen- und/oder Lebermetastasen aufgrund solider Malignität

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Lungen- und/oder Lebermetastasen aufgrund einer primären Malignität, die durch lokale Therapien als unheilbar angesehen wird

  • Eine vorherige Anti-PD-1/L1-Therapie erlaubt
  • Eine vorherige Anti-CTLA-4-Therapie erlaubt

• Die Zielläsion(en) muss/müssen gemäß den immunbezogenen Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (irRECIST) messbar sein und wiederholte Messungen an derselben anatomischen Stelle sollten möglich sein

  • Der Teilnehmer muss beim Screening mindestens 2 messbare Läsionen aufweisen

    • Abskopale Kohorte: Mindestens eine Läsion erhält NBTXR3 und hochdosierte Bestrahlung (hochdosierte Zielläsion). Die andere(n) Läsion(en) (nicht behandelte Zielläsion) werden auf Reaktion hin beobachtet und erhalten weder NBTXR3 noch Strahlentherapie (RT)
    • RadScopal-Kohorte: Mindestens eine Läsion erhält NBTXR3 und hochdosierte Bestrahlung (hochdosierte Zielläsion). Die andere(n) Läsion(en) wird/werden nur niedrig dosierte Strahlung erhalten (Niedrigdosis-Zielläsion)

• Geeignet für die bildgeführte (endobronchiale Ultraschallbronchoskopie [EBUS] oder Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) intratumorale Injektion von NBTXR3 in bis zu zwei (2) hochdosierte Zielläsionen, wie vom Prüfarzt festgelegt, oder behandelnder Arzt beim Screening

  • Intratumorale NBTXR3-Injektionen sind nur bei Lungen- oder Leberläsionen erlaubt

• Ausgewählte Zielläsionen mit hoher und niedriger Dosis müssen für eine Strahlentherapie geeignet sein, wie vom Prüfarzt oder behandelnden Strahlenonkologen festgelegt

  • Zulässige Hochdosis-RT-Schemata sind 50 Gy in 4 Fraktionen oder 60 Gy in 10 Fraktionen
  • Die zulässige Niedrigdosis-RT für die RadScopal-Kohorte beträgt 1,4 Gy pro Fraktion in 4–5 Fraktionen nur für Zielläsionen mit niedriger Dosis, die vom Prüfarzt oder behandelnden Arzt bestimmt werden

• Patienten können vor der Aufnahme eine Strahlentherapie für symptomatische metastasierende Erkrankungen erhalten

  • Unbehandelte Knochenmetastasen durften in dieser Studie als niedrig dosierte Zielläsionen mit niedrig dosierter RT in der RadScopal-Kohorte nach Ermessen des Prüfarztes oder behandelnden Radioonkologen behandelt werden
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Leukozyten >= 1500/mm^3
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Berechnet (Kalk.) Kreatinin-Clearance > 45 ml/min
• Gesamtbilirubin = < 2,0 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Bei Patienten mit Lungenmetastasen angemessene Lungenfunktion mit Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) >= 0,8 l oder >= 35 % des Sollwerts und Kohlenmonoxiddiffusionsfähigkeit (DLCO) >= 40 % mit oder ohne Bronchodilatator innerhalb von 28 Tagen vor NBTXR3 Injektion
• Patienten, die das obige Kriterium ohne Sauerstoff (O2) erfüllen, aber aufgrund einer tumorbedingten Obstruktion/Hypoxie akut (beginnend innerhalb von 7 +/- 3 Tagen) zusätzlichen Sauerstoff benötigen, kommen in Frage, sofern die benötigte O2-Menge stabil war
• Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum = < 7 Tage vor der NBTXR3-Injektion bei allen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer des gesamten Studienzeitraums und 160 Tage (~ 5,33 Monate) nach der letzten Dosis der Anti-PD-1-Behandlung zu befolgen. Örtliche Gesetze und Vorschriften können die Anwendung alternativer und/oder zusätzlicher Verhütungsmethoden vorschreiben. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit, sollten sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen
• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie der ausgewählten hochdosierten Zielläsion(en)

  • Frühere Bestrahlung von Zielläsionen mit niedriger Dosis nach Ermessen des Prüfarztes oder des behandelnden Strahlenonkologen zulässig

• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis

  • Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn diese Läsionen radiologisch stabil sind (d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung beim Screening), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor NBTXR3 Injektion

• Beim Screening, Vorgeschichte von:

  • Interstitielle Lungenerkrankung
  • Ungelöste organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie)
  • Beliebige Strahlentoxizität Grad 4

  • Ungelöst, Strahlung oder Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) im Zusammenhang

    • Pneumonitis
    • Bronchopulmonale Blutung
    • Bauchblutung

  • Ungelöste gastrointestinale (GI) Ereignisse

    • Divertikulitis
    • Colitis
    • Intraabdomineller Abszess
    • GI-Obstruktionen
    • Karzinomatose des Abdomens
    • Jeder bekannte Risikofaktor für eine Darmperforation
• Schwere (Grad >= 3) immunvermittelte unerwünschte Ereignisse in der Anamnese, die bei einer früheren Immuntherapie (Anti-PD-1/L1 und/oder Anti-CTLA-4) oder bekannter Empfindlichkeit (Grad >= 3) gegenüber einem der Hilfsstoffe beobachtet wurden

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der NBTXR3-Injektion ein zugelassenes oder in der Erprobung befindliches antineoplastisches Mittel oder eine Immuntherapie erhalten

  • Mit Ausnahme der Anti-PD-1/L1- oder Anti-CTLA-4-Therapie, für die kein Auswaschfenster erforderlich ist
  • Für Therapien mit kurzen Halbwertszeiten (d. h. Kinase-Inhibitoren) kann nach Rücksprache mit Nanobiotix und dem Prüfarzt ein verkürztes Auswaschfenster in Betracht gezogen werden

• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten)

  • Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie [= < 10 mg Prednison] bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet

• Hat sich von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer antineoplastischer oder immunonkologischer Therapien und/oder Interventionen (einschließlich Bestrahlung) nicht auf =< Grad 1 erholt

  • Teilnehmer mit Alopezie und Neuropathie =< Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein

• Jeder Lebendimpfstoff, der zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten verwendet wird und innerhalb von 4 Wochen vor der NBTXR3-Injektion verabreicht wird

  • Ausgenommen Influenza-Impfstoff gegen abgetötete Viren
  • Ausnahme anderer Impfstoffe (z. Lungenentzündung) liegt im Ermessen des behandelnden Arztes nach individueller Risikoabschätzung im Einzelfall
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organallograft
• Bekannte Kontraindikation für jodbasierte oder gadoliniumbasierte intravenöse Kontrastmittel
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen, die die Therapietreue einschränken würden
• Bekanntermaßen aktives, unkontrolliertes (hohe Viruslast) humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen

• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft für den gesamten Studienzeitraum und bis zu 160 Tage (~ 5,33 Monate) für weibliche Teilnehmer und 7 Monate für Männer zu vermeiden Teilnehmer oder weibliche Partner von männlichen Teilnehmern, die im gebärfähigen Alter sind, nach der letzten Dosis von Anti-PD-1

  • Akzeptable Verhütungsmethoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen
• Jede Bedingung, bei der nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte