NBTXR3, лучевая терапия, ипилимумаб и ниволумаб для лечения метастазов в легкие и/или печень солидных злокачественных новообразований

Критерии включения:

• Пациенты с метастатическим поражением легких и/или печени от любого первичного злокачественного новообразования, считающегося неизлечимым при местной терапии.

  • Разрешена одна предшествующая анти-PD-1/L1 терапия.
  • Разрешена одна предшествующая анти-CTLA-4 терапия

• Целевое(ые) поражение(я) должно поддаваться измерению в соответствии с критериями оценки иммунного ответа при солидных опухолях (irRECIST), и должны быть достижимы повторные измерения в одном и том же анатомическом месте.

  • У участника должно быть не менее 2 измеримых поражений на момент скрининга.

    • Abscopal когорта: по крайней мере одно поражение получит NBTXR3 и высокую дозу облучения (целевое поражение с высокой дозой). Другие поражения (необработанные целевые поражения) будут отслеживаться на предмет ответа, и они не будут получать NBTXR3 или лучевую терапию (ЛТ).
    • Когорта RadScopal: по крайней мере одно поражение получит NBTXR3 и высокую дозу облучения (целевое поражение с высокой дозой). Другие поражения будут получать только низкую дозу облучения (целевое поражение с низкой дозой)

• Поддается интраопухолевой инъекции NBTXR3 под визуальным контролем (эндобронхиальная ультразвуковая бронхоскопия [ЭБУС] или компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) в не более двух (2) поражений с высокой дозой, как это определено исследователем, или лечащий врач на осмотре

  • Внутриопухолевые инъекции NBTXR3 разрешены только при поражениях легких или печени.

• Выбранные мишени с высокой и низкой дозой облучения должны поддаваться лучевой терапии, как это определено исследователем или лечащим онкологом-радиологом.

  • Допустимые схемы ЛТ с высокими дозами: 50 Гр за 4 фракции или 60 Гр за 10 фракций.
  • Разрешенная низкодозовая ЛТ для когорты RadScopal составляет 1,4 Гр на фракцию в 4–5 фракциях только для целевых поражений с низкой дозой, определенных исследователем или лечащим врачом.

• Пациенты могут пройти лучевую терапию по поводу симптоматического метастатического заболевания до регистрации.

  • Нелеченные костные метастазы можно было лечить в этом исследовании как целевые поражения с низкой дозой, с низкой дозой лучевой терапии в когорте RadScopal, по усмотрению исследователя или лечащего онколога-радиолога.
• Возраст >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Лейкоциты >= 1500/мм^3
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Рассчитано (Расч.) клиренс креатинина > 45 мл/мин
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Для пациентов с метастазами в легкие адекватная функция легких с объемом выдоха за 1 секунду (ОФВ1) >= 0,8 л или >= 35% от ожидаемого и способность к диффузии моноксида углерода (DLCO) >= 40% с бронхолитиками или без них в течение 28 дней до NBTXR3 инъекция
• Пациенты, которые соответствуют вышеуказанному критерию без кислорода (O2), но нуждаются в острой (начало в течение 7 +/- 3 дней) дополнительной кислородной терапии из-за обструкции/гипоксии, вызванной опухолью, имеют право на участие, при условии, что необходимое количество O2 было стабильным
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность = < 7 дней до инъекции NBTXR3 у всех женщин детородного возраста (WOCBP). WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода исследования и 160 дней (~ 5,33 месяца) после последней дозы лечения анти-PD-1. Местные законы и правила могут требовать использования альтернативных и/или дополнительных методов контрацепции. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к противозачаточным средствам, но все же должны пройти тестирование на беременность.
• Подписанная форма информированного согласия (ICF), указывающая, что участник понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• Предыдущая лучевая терапия, полученная на выбранное целевое(ые) поражение(я) с высокой дозой

  • Предыдущее облучение целевых поражений с низкой дозой разрешено по усмотрению исследователя или лечащего онколога-радиолога

• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит

  • Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, если эти поражения являются рентгенологически стабильными (т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации при скрининге), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до NBTXR3. инъекция

• При скрининге в анамнезе:

  • Интерстициальное заболевание легких
  • Неразрешившаяся организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония)
  • Любая радиационная токсичность 4 степени

  • Неразрешенный, связанный с радиацией или ингибитором иммунных контрольных точек (ICI)

    • Пневмонит
    • Бронхолегочное кровотечение
    • Брюшное кровотечение

  • Неразрешенные события, связанные с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ)

    • Дивертикулит
    • Колит
    • Внутрибрюшной абсцесс
    • желудочно-кишечные препятствия
    • Абдоминальный карциноматоз
    • Любой известный фактор риска перфорации кишечника
• История тяжелых (степень >= 3) иммунозависимых нежелательных явлений, наблюдавшихся при предшествующей иммунотерапии (анти-PD-1/L1 и/или анти-CTLA-4) или известной чувствительности (степень >= 3) к любым вспомогательным веществам

• Получал какой-либо одобренный или исследуемый противоопухолевый препарат или иммунотерапию в течение 4 недель до инъекции NBTXR3.

  • За исключением терапии анти-PD-1/L1 или анти-CTLA-4, для которой не требуется окно вымывания
  • Для препаратов с коротким периодом полураспада (например, ингибиторов киназы) можно рассмотреть возможность уменьшения окна вымывания после обсуждения с Nanobiotix и исследователем.

• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов)

  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами [=< 10 мг преднизолона] при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Не оправился от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противоопухолевой или иммуноонкологической терапии и/или вмешательств (включая облучение) до =< степени 1

  • Участники с алопецией и нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.

• Любая живая вирусная вакцина, используемая для профилактики инфекционных заболеваний, вводимая в течение 4 недель до инъекции NBTXR3.

  • За исключением вакцины против гриппа с убитым вирусом
  • Исключение других вакцин (например, пневмония) остается на усмотрение лечащего врача после проведения индивидуальной оценки риска в каждом конкретном случае.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или аллотрансплантат органов
• Известные противопоказания к внутривенному контрастированию на основе йода или гадолиния.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, почечную недостаточность, сердечную аритмию или психическое заболевание, которые ограничивают соблюдение режима лечения.
• Известный активный, неконтролируемый (высокая вирусная нагрузка) вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекция гепатита В или гепатита С
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью

• Женщины детородного возраста и их партнеры-мужчины, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и до 160 дней (~ 5,33 месяца) для женщин-участников и 7 месяцев для мужчин. участники или партнерши участников-мужчин, способные к деторождению, после последней дозы анти-PD-1

  • Приемлемыми методами контрацепции являются те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач < 1% в год при постоянном и правильном использовании.
• Любое состояние, при котором, по мнению исследователя, участие не отвечает интересам участника (например, ставит под угрозу благополучие) или может помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.