NBTXR3, radioterapia, ipilimumab y nivolumab para el tratamiento de metástasis pulmonares o hepáticas de neoplasias malignas sólidas

Criterios de inclusión:

• Pacientes con enfermedad metastásica en el pulmón y/o el hígado de cualquier malignidad primaria considerada incurable por terapias locales

  • Se permite una terapia previa anti-PD-1/L1
  • Se permite una terapia previa anti-CTLA-4

• La(s) lesión(es) objetivo debe(n) ser medible(s) según los Criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST) y deben ser posibles mediciones repetidas en la misma ubicación anatómica.

  • El participante debe tener al menos 2 lesiones medibles en la selección

    • Cohorte abscopal: al menos una lesión recibirá NBTXR3 y dosis altas de radiación (lesión diana de dosis alta). Se hará un seguimiento de la(s) otra(s) lesión(es) (lesión diana no tratada) para determinar la respuesta y no recibirá NBTXR3 ni radioterapia (RT)
    • Cohorte de RadScopal: al menos una lesión recibirá NBTXR3 y dosis altas de radiación (lesión diana de dosis alta). La(s) otra(s) lesión(es) solo recibirá(n) dosis bajas de radiación (lesión diana de dosis baja)

• Susceptible de someterse a la inyección intratumoral guiada por imágenes (broncoscopia por ultrasonido endobronquial [EBUS] o tomografía computarizada [CT] o imágenes por resonancia magnética [MRI]) de NBTXR3, en hasta dos (2) lesiones diana de dosis alta, según lo determine el investigador o médico tratante en la selección

  • Las inyecciones intratumorales de NBTXR3 solo se permiten en lesiones pulmonares o hepáticas

• Las lesiones diana de dosis alta y baja seleccionadas deben ser aptas para recibir radioterapia según lo determine el investigador o el oncólogo radioterápico tratante.

  • Los regímenes de RT de dosis alta permitidos son 50 Gy en 4 fracciones o 60 Gy en 10 fracciones
  • La RT de dosis baja permitida para la cohorte de RadScopal es de 1,4 Gy por fracción en 4 - 5 fracciones para solo la(s) lesión(es) objetivo de dosis baja determinada por el investigador o el médico tratante

• Los pacientes pueden recibir radioterapia para la enfermedad metastásica sintomática antes de la inscripción

  • Las metástasis óseas no tratadas se permitieron tratar en este estudio, como lesiones diana de dosis baja, con RT de dosis baja en la cohorte de RadScopal, a discreción del investigador o del oncólogo radioterápico tratante.
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Leucocitos >= 1500/mm^3
• Creatinina =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Calculado (Calc.) aclaramiento de creatinina > 45 ml/min
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x límite superior normal (ULN) o =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas
• Para pacientes con metástasis pulmonares, función pulmonar adecuada con volumen espiratorio en 1 segundo (FEV1) >= 0,8 l o >= 35 % previsto y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) >= 40 % con o sin broncodilatador en los 28 días anteriores a NBTXR3 inyección
• Los pacientes que cumplen con el criterio anterior sin oxígeno (O2), pero necesitan oxígeno suplementario agudo (comenzado dentro de los 7 +/- 3 días) debido a la obstrucción/hipoxia causada por el tumor son elegibles, siempre que la cantidad de O2 necesaria haya sido estable.
• Prueba de embarazo en orina o suero negativa = < 7 días antes de la inyección de NBTXR3 en todas las mujeres en edad fértil (WOCBP). La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante todo el período de estudio y 160 días (~5,33 meses) después de la última dosis del tratamiento anti-PD-1. Las leyes y regulaciones locales pueden exigir el uso de métodos anticonceptivos alternativos y/o adicionales. Las mujeres de sexo masculino y femenino que no son heterosexualmente activas continuamente están exentas de los requisitos anticonceptivos, pero aún así deben someterse a pruebas de embarazo.
• Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado que indica que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa recibida en la(s) lesión(es) diana de dosis alta seleccionada(s)

  • Radiación previa a lesiones diana de dosis baja permitida según el criterio del investigador o del oncólogo radioterápico tratante

• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa

  • Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si esas lesiones son radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas en la selección), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de NBTXR3 inyección

• En la selección, historial médico anterior de:

  • Enfermedad pulmonar intersticial
  • Neumonía organizada no resuelta (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica)
  • Cualquier toxicidad por radiación de grado 4

  • No resuelto, relacionado con la radiación o el inhibidor del punto de control inmunitario (ICI)

    • neumonitis
    • Hemorragia broncopulmonar
    • hemorragia abdominal

  • Eventos relacionados con gastrointestinales (GI) no resueltos

    • diverticulitis
    • Colitis
    • absceso intraabdominal
    • obstrucciones gastrointestinales
    • Carcinomatosis abdominal
    • Cualquier factor de riesgo conocido de perforación intestinal.
• Antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico graves (grado >= 3) observados con inmunoterapia previa (anti-PD-1/L1 y/o anti-CTLA-4) o sensibilidad conocida (grado >= 3) a cualquier excipiente

• Ha recibido cualquier agente antineoplásico o inmunoterapia aprobado o en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inyección de NBTXR3

  • Excepto terapia anti-PD-1/L1 o anti-CTLA-4, que no requerirá una ventana de lavado
  • Se puede considerar una ventana de lavado reducida para terapias con vidas medias cortas (es decir, inhibidores de quinasa) después de discutirlo con Nanobiotix y el investigador.

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores)

  • La terapia de reemplazo (es decir, terapia de reemplazo de tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos [=< 10 mg de prednisona] para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico

• No se ha recuperado de eventos adversos (EA) debido a terapias y/o intervenciones antineoplásicas o inmuno-oncológicas previas (incluida la radiación) hasta =< grado 1

  • Los participantes con alopecia y =< neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles

• Cualquier vacuna de virus vivo utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas administrada dentro de las 4 semanas anteriores a la inyección de NBTXR3

  • Excepto la vacuna contra la influenza de virus muertos
  • A excepción de otras vacunas (p. neumonía) queda a criterio del médico tratante tras realizar una evaluación de riesgos personalizada caso por caso
• Trasplante alogénico previo de células madre o aloinjerto de órganos
• Contraindicación conocida para contraste intravenoso basado en yodo o basado en gadolinio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, insuficiencia renal, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento del tratamiento
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa, no controlada (carga viral alta)
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando

• Mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas que no quieren o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y hasta 160 días (~5,33 meses) para las mujeres participantes y 7 meses para los hombres participantes o parejas femeninas de participantes masculinos en edad fértil, después de la última dosis de anti-PD-1

  • Los métodos anticonceptivos aceptables son aquellos que, solos o combinados, dan como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta.
• Cualquier condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el participante (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.