NBTXR3, radiační terapie, ipilimumab a nivolumab pro léčbu plicních a/nebo jaterních metastáz ze solidní malignity

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s metastatickým onemocněním plic a/nebo jater z jakéhokoli primárního zhoubného nádoru, který je lokálními terapiemi považován za nevyléčitelný

  • Byla povolena jedna předchozí anti-PD-1/L1 terapie
  • Byla povolena jedna předchozí anti-CTLA-4 terapie

• Cílová léze musí být měřitelná podle kritérií hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů (irRECIST) a měla by být dosažitelná opakovaná měření na stejném anatomickém místě.

  • Účastník musí mít při screeningu alespoň 2 měřitelné léze

    • Abskopální kohorta: Alespoň jedna léze dostane NBTXR3 a vysokou dávku záření (cílová léze s vysokou dávkou). U další léze (neléčených cílových lézí) bude sledována odpověď a nebude jim podána NBTXR3 ani radiační terapie (RT).
    • RadScopal kohorta: Alespoň jedna léze dostane NBTXR3 a vysokou dávku záření (cílová léze s vysokou dávkou). Ostatní léze obdrží pouze nízkou dávku záření (cílová léze s nízkou dávkou)

• Možnost podstoupit intratumorální injekci NBTXR3 řízenou obrazem (endobronchiální ultrazvuková bronchoskopie [EBUS] nebo počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) do dvou (2) cílových lézí s vysokou dávkou, jak určí zkoušející nebo ošetřujícího lékaře při screeningu

  • Intratumorální injekce NBTXR3 jsou povoleny pouze u lézí plic nebo jater

• Vybrané cílové léze s vysokou a nízkou dávkou musí být vhodné pro radiační terapii, jak určí zkoušející nebo ošetřující radiační onkolog

  • Povolené režimy vysokodávkové RT jsou 50 Gy ve 4 frakcích nebo 60 Gy v 10 frakcích
  • Povolená RT s nízkou dávkou pro kohortu RadScopal je 1,4 Gy na frakci ve 4 - 5 frakcích pouze do cílové léze (lézí) s nízkou dávkou stanovenou zkoušejícím nebo ošetřujícím lékařem

• Pacienti mohou před zařazením podstoupit radiační terapii pro symptomatické metastatické onemocnění

  • V této studii bylo možné léčit neléčené kostní metastázy jako cílové léze s nízkou dávkou, nízkou dávkou RT v kohortě RadScopal, podle uvážení zkoušejícího nebo ošetřujícího radiačního onkologa
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Leukocyty >= 1500/mm^3
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Vypočteno (kalkul.) clearance kreatininu > 45 ml/min
• Celkový bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
• U pacientů s plicními metastázami je adekvátní plicní funkce s výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) >= 0,8 l nebo >= 35 % předpokládané a schopností difuze oxidu uhelnatého (DLCO) >= 40 % s bronchodilatátorem nebo bez něj během 28 dnů před NBTXR3 injekce
• Pacienti, kteří splňují výše uvedené kritérium bez kyslíku (O2), ale potřebují akutní (zahájení během 7 +/- 3 dnů) doplňkový kyslík kvůli obstrukci/hypoxii způsobené nádorem, jsou způsobilí za předpokladu, že potřebné množství O2 je stabilní.
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru =< 7 dní před injekcí NBTXR3 u všech žen ve fertilním věku (WOCBP). WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po celou dobu trvání studie a 160 dní (~5,33 měsíce) po poslední dávce léčby anti-PD-1. Místní zákony a předpisy mohou vyžadovat použití alternativních a/nebo doplňkových metod antikoncepce. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto by měly podstoupit těhotenský test
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že účastník rozumí účelu studie a požadovaným postupům a je ochoten se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radiační terapie na vybranou cílovou lézi s vysokou dávkou

  • Předchozí ozáření na cílové léze s nízkou dávkou bylo povoleno podle zkoušejícího nebo podle uvážení ošetřujícího radiačního onkologa

• Symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida

  • Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud jsou tyto léze radiologicky stabilní (tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením při screeningu), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před NBTXR3 injekce

• Při screeningu v anamnéze:

  • Intersticiální plicní onemocnění
  • Nevyřešená organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie)
  • Jakákoli radiační toxicita stupně 4

  • Nevyřešeno, souvisí s radiací nebo s inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI).

    • Pneumonitida
    • Bronchopulmonální krvácení
    • Krvácení do břicha

  • Nevyřešené gastrointestinální (GI) příhody

    • Divertikulitida
    • Kolitida
    • Intraabdominální absces
    • GI obstrukce
    • Karcinomatóza břicha
    • Jakýkoli známý rizikový faktor pro perforaci střeva
• Závažné (stupeň >= 3) imunitně podmíněné nežádoucí účinky v anamnéze pozorované při předchozí imunoterapii (anti-PD-1/L1 a/nebo anti-CTLA-4) nebo známá citlivost (stupeň >= 3) na kteroukoli pomocnou látku

• Dostal jakékoli schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo nebo imunoterapii během 4 týdnů před injekcí NBTXR3

  • Kromě anti-PD-1/L1 nebo anti-CTLA-4 terapie, která nebude vyžadovat vymývací okno
  • U terapií s krátkým poločasem rozpadu (tj. inhibitory kináz) lze po diskusi s Nanobiotix a výzkumníkem zvážit snížené vymývací okno

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv)

  • Substituční terapie (tj. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy [=< 10 mg prednison] terapie nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby

• Nezotavil se z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí antineoplastické nebo imunoonkologické terapie a/nebo intervencí (včetně ozařování) do =< 1. stupně

  • Mohou být způsobilí účastníci s alopecií a neuropatií 2. stupně

• Jakákoli vakcína s živým virem používaná k prevenci infekčních onemocnění podaná během 4 týdnů před injekcí NBTXR3

  • Kromě vakcíny proti chřipce s usmrceným virem
  • Výjimka jiných vakcín (např. pneumonie) je na uvážení ošetřujícího lékaře po provedení individuálního posouzení rizik případ od případu
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánový aloštěp
• Známá kontraindikace intravenózního kontrastu na bázi jódu nebo gadolinia
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, selhání ledvin, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování léčby
• Známá aktivní, nekontrolovaná (vysoká virová zátěž) virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo hepatitidou C
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící

• Ženy ve fertilním věku a jejich mužští partneři, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli těhotenství po celou dobu studie a až 160 dnů (~5,33 měsíce) u žen a 7 měsíců u mužů účastníci nebo partnerky mužských účastníků, kteří jsou v plodném věku, po poslední dávce anti-PD-1

  • Přijatelné metody antikoncepce jsou ty, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání < 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně.
• Jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla bránit, omezovat nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení