NBTXR3, radioterapia, ipilimumabe e nivolumabe para o tratamento de metástases pulmonares e/ou hepáticas de malignidades sólidas

Critério de inclusão:

• Pacientes com doença metastática no pulmão e/ou fígado de qualquer malignidade primária considerada incurável por terapias locais

  • Uma terapia anterior anti-PD-1/L1 permitida
  • Uma terapia anterior anti-CTLA-4 permitida

• As lesões-alvo devem ser mensuráveis ​​de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta Imunológica em Tumores Sólidos (irRECIST) e medições repetidas no mesmo local anatômico devem ser alcançáveis

  • O participante deve ter pelo menos 2 lesões mensuráveis ​​na triagem

    • Coorte Abscopal: Pelo menos uma lesão receberá NBTXR3 e radiação de alta dose (lesão alvo de alta dose). A(s) outra(s) lesão(ões) (lesão-alvo não tratada) será(ão) acompanhada(s) quanto à resposta e não receberá NBTXR3 ou radioterapia (RT)
    • Coorte RadScopal: Pelo menos uma lesão receberá NBTXR3 e radiação de alta dose (lesão alvo de alta dose). A(s) outra(s) lesão(ões) receberá(ão) apenas radiação de baixa dose (lesão-alvo de baixa dose)

• Passível de se submeter à injeção intratumoral guiada por imagem (broncoscopia por ultrassom endobrônquico [EBUS] ou tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) de NBTXR3, em até duas (2) lesões-alvo de alta dose, conforme determinado pelo investigador ou médico assistente na triagem

  • Injeções intratumorais de NBTXR3 são permitidas apenas em lesões pulmonares ou hepáticas

• Lesões-alvo de alta e baixa dose selecionadas devem ser passíveis de receber terapia de radiação, conforme determinado pelo investigador ou pelo oncologista responsável pelo tratamento

  • Regimes de RT de alta dose permitidos são 50 Gy em 4 frações ou 60 Gy em 10 frações
  • A RT de baixa dose permitida para a coorte RadScopal é de 1,4 Gy por fração em 4 - 5 frações apenas para lesão(ões) alvo de dose baixa determinada pelo investigador ou médico assistente

• Os pacientes podem receber radioterapia para doença metastática sintomática antes da inscrição

  • As metástases ósseas não tratadas podem ser tratadas neste estudo, como lesões-alvo de baixa dose, com RT de baixa dose na coorte RadScopal, a critério do investigador ou do radioterapeuta responsável pelo tratamento
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Leucócitos >= 1500/mm^3
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Calculado (Cal.) depuração de creatinina > 45mL/min
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) / alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas
• Para pacientes com metástases pulmonares, função pulmonar adequada com volume expiratório em 1 segundo (VEF1) >= 0,8L ou >= 35% do previsto e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) >= 40% com ou sem broncodilatador nos 28 dias anteriores à NBTXR3 injeção
• Pacientes que atendem ao critério acima sem oxigênio (O2), mas precisam de oxigênio suplementar agudo (iniciado em 7 +/- 3 dias) devido a obstrução/hipóxia causada por tumor são elegíveis, desde que a quantidade de O2 necessária tenha sido estável
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo = < 7 dias antes da injeção de NBTXR3 em todas as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante todo o período do estudo e 160 dias (~5,33 meses) após a última dose do tratamento anti-PD-1. As leis e regulamentos locais podem exigir o uso de métodos contraceptivos alternativos e/ou adicionais. WOCBP que continuamente não são heterossexuais estão isentos de requisitos contraceptivos, mas ainda devem passar por testes de gravidez
• Formulário de consentimento informado assinado (TCLE) indicando que o participante compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo

Critério de exclusão:

• Radioterapia prévia recebida na(s) lesão(ões) alvo de alta dose selecionada(s)

  • Radiação anterior para lesões-alvo de baixa dose permitida de acordo com o critério do investigador ou do oncologista de tratamento de radiação

• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa

  • Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar se essas lesões forem radiologicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida na triagem), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes do NBTXR3 injeção

• Na triagem, histórico médico passado de:

  • Doença pulmonar intersticial
  • Pneumonia em organização não resolvida (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica)
  • Qualquer toxicidade de radiação de grau 4

  • Não resolvido, relacionado a radiação ou inibidor de checkpoint imunológico (ICI)

    • Pneumonia
    • Hemorragia broncopulmonar
    • hemorragia abdominal

  • Eventos gastrointestinais (GI) não resolvidos

    • diverticulite
    • Colite
    • Abscesso intra-abdominal
    • obstruções gastrointestinais
    • carcinomatose abdominal
    • Qualquer fator de risco conhecido para perfuração intestinal
• História de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico graves (grau >= 3) observados com imunoterapia anterior (anti-PD-1/L1 e/ou anti-CTLA-4) ou sensibilidade conhecida (grau >= 3) a qualquer excipiente

• Recebeu qualquer agente antineoplásico ou imunoterapia aprovado ou experimental dentro de 4 semanas antes da injeção de NBTXR3

  • Exceto terapia anti-PD-1/L1 ou anti-CTLA-4, que não exigirá uma janela de washout
  • Uma janela de eliminação reduzida pode ser considerada para terapias com meias-vidas curtas (ou seja, inibidores de quinase) após discussão com Nanobiotix e investigador

• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras)

  • A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou reposição fisiológica de corticosteroides [=< 10 mg de prednisona] terapia para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico

• Não se recuperou de eventos adversos (EAs) devido a terapia antineoplásica ou imuno-oncológica anterior e/ou intervenções (incluindo radiação) para =< grau 1

  • Participantes com alopecia e =< neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis

• Qualquer vacina de vírus vivo usada para prevenção de doenças infecciosas administrada dentro de 4 semanas antes da injeção de NBTXR3

  • Exceto vacina contra influenza de vírus morto
  • Exceção de outras vacinas (ex. pneumonia) fica a critério do médico responsável após a realização de uma avaliação de risco personalizada caso a caso
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou aloenxerto de órgão
• Contra-indicação conhecida para contraste IV à base de iodo ou gadolínio
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, insuficiência renal, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica que limitaria a adesão ao tratamento
• Infecção ativa, não controlada (alta carga viral) pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou hepatite C
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando

• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros do sexo masculino que não desejam ou não podem usar um método aceitável de controle de natalidade para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e até 160 dias (~ 5,33 meses) para participantes do sexo feminino e 7 meses para os homens participantes ou parceiras de participantes do sexo masculino com potencial para engravidar, após a última dose de anti-PD-1

  • Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são aqueles que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta
• Qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seja do melhor interesse do participante (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo