NBTXR3, radioterapia, ipilimumab i niwolumab w leczeniu przerzutów litego nowotworu złośliwego do płuc i/lub wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z przerzutami w płucach i/lub wątrobie z jakiegokolwiek pierwotnego nowotworu uznawanego za nieuleczalnego za pomocą terapii miejscowych

  • Dozwolona jest jedna wcześniejsza terapia anty-PD-1/L1
  • Dozwolona była jedna wcześniejsza terapia anty-CTLA-4

• Docelowe zmiany muszą być mierzalne zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi związanej z odpornością w guzach litych (irRECIST), a powtarzane pomiary w tym samym miejscu anatomicznym powinny być osiągalne

  • Uczestnik musi mieć co najmniej 2 mierzalne zmiany chorobowe podczas badania przesiewowego

    • Kohorta Abscopal: Co najmniej jedna zmiana otrzyma NBTXR3 i promieniowanie w wysokiej dawce (zmiana docelowa w wysokiej dawce). Inne zmiany (nieleczone zmiany docelowe) będą obserwowane pod kątem odpowiedzi i nie otrzymają NBTXR3 ani radioterapii (RT)
    • Kohorta RadScopal: Co najmniej jedna zmiana otrzyma NBTXR3 i promieniowanie w wysokiej dawce (docelowa zmiana w wysokiej dawce). Inne zmiany chorobowe otrzymają tylko niską dawkę promieniowania (zmiana docelowa z niską dawką)

• Kwalifikujący się do poddania się sterowanemu obrazem (bronchoskopia ultrasonograficzna wewnątrzoskrzelowa [EBUS] lub tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) donowotworowe wstrzyknięcie NBTXR3, w maksymalnie dwóch (2) zmianach docelowych z wysoką dawką, zgodnie z ustaleniami badacza lub lekarz prowadzący podczas badania przesiewowego

  • Iniekcje do guza NBTXR3 dozwolone tylko w zmianach w płucach lub wątrobie

• Wybrane zmiany docelowe z wysoką i niską dawką muszą nadawać się do radioterapii zgodnie z ustaleniami badacza lub radiologa onkologa

  • Dozwolone schematy RT z dużą dawką to 50 Gy w 4 frakcjach lub 60 Gy w 10 frakcjach
  • Dozwolona RT z niską dawką dla kohorty RadScopal wynosi 1,4 Gy na frakcję w 4-5 frakcjach tylko dla zmian docelowych z niską dawką określonych przez badacza lub lekarza prowadzącego

• Pacjenci mogą otrzymać radioterapię z powodu objawowej choroby przerzutowej przed włączeniem do badania

  • Nieleczone przerzuty do kości mogły być leczone w tym badaniu jako zmiany docelowe z małą dawką, z małą dawką RT w kohorcie RadScopal, według uznania badacza lub radiologa onkologa
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Leukocyty >= 1500/mm^3
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Obliczony (obliczony) klirens kreatyniny > 45 ml/min
• Bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) / aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• W przypadku pacjentów z przerzutami do płuc odpowiednia czynność płuc z objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) >= 0,8 l lub >= 35% wartości należnej i zdolnością dyfuzji tlenku węgla (DLCO) >= 40% z lekiem rozszerzającym oskrzela lub bez niego w ciągu 28 dni przed NBTXR3 zastrzyk
• Pacjenci, którzy spełniają powyższe kryterium bez tlenu (O2), ale potrzebują doraźnego (rozpoczętego w ciągu 7 +/- 3 dni) dodatkowego tlenu z powodu niedrożności/hipoksji spowodowanej przez guz, kwalifikują się, pod warunkiem, że ilość potrzebnego O2 była stabilna
• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy =< 7 dni przed wstrzyknięciem NBTXR3 u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP). WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres badania i 160 dni (~5,33 miesiąca) po ostatniej dawce leczenia anty-PD-1. Lokalne przepisy i regulacje mogą wymagać stosowania alternatywnych i/lub dodatkowych metod antykoncepcji. WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z wymogu antykoncepcji, ale nadal powinny przejść testy ciążowe
• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że uczestnik rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia zastosowana w wybranych zmianach docelowych z wysoką dawką

  • Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie docelowych zmian z niską dawką według uznania badacza lub onkologa zajmującego się radioterapią

• Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

  • Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, jeśli zmiany te są radiologicznie stabilne (tj. bez oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu podczas badań przesiewowych), stabilne klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed NBTXR3 zastrzyk

• Podczas badania przesiewowego historia medyczna:

  • Śródmiąższowa choroba płuc
  • Nierozwiązane organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc)
  • Dowolna toksyczność promieniowania stopnia 4

  • Nierozwiązany, związany z promieniowaniem lub inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (ICI).

    • zapalenie płuc
    • Krwotok oskrzelowo-płucny
    • Krwotok z jamy brzusznej

  • Nierozwiązane zdarzenia związane z przewodem pokarmowym

    • Zapalenie uchyłków
    • Zapalenie jelita grubego
    • Ropień wewnątrzbrzuszny
    • przeszkody żołądkowo-jelitowe
    • Rakotwórcza postać jamy brzusznej
    • Każdy znany czynnik ryzyka perforacji jelita
• Ciężkie (stopień >= 3) zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego w wywiadzie obserwowane podczas wcześniejszej immunoterapii (anty-PD-1/L1 i/lub anty-CTLA-4) lub znana nadwrażliwość (stopień >= 3) na którąkolwiek substancję pomocniczą

• Otrzymał jakikolwiek zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed wstrzyknięciem NBTXR3

  • Z wyjątkiem terapii anty-PD-1/L1 lub anty-CTLA-4, która nie będzie wymagać okna wymywania
  • W przypadku terapii o krótkim okresie półtrwania (tj. inhibitorów kinazy) można rozważyć skrócenie okna wypłukiwania po omówieniu z Nanobiotix i badaczem

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych)

  • Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami [=< 10 mg prednizonu] w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego

• Nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszą terapią i/lub interwencjami przeciwnowotworowymi lub immunoonkologicznymi (w tym radioterapią) do =< stopnia 1

  • Uczestnicy z łysieniem i neuropatią =< stopnia 2 mogą się kwalifikować

• Każda szczepionka zawierająca żywe wirusy, stosowana w profilaktyce chorób zakaźnych, podana w ciągu 4 tygodni przed wstrzyknięciem NBTXR3

  • Z wyjątkiem szczepionki przeciwko grypie z zabitym wirusem
  • Wyjątek dla innych szczepionek (np. zapalenie płuc) leży w gestii lekarza prowadzącego po przeprowadzeniu indywidualnej oceny ryzyka dla każdego przypadku
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub allogeniczny przeszczep narządu
• Znane przeciwwskazanie do kontrastu dożylnego zawierającego jod lub gadolin
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niewydolność nerek, arytmia serca lub choroba psychiczna, która może ograniczać przestrzeganie leczenia
• Znane aktywne, niekontrolowane (wysokie miano wirusa) zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy płci męskiej, którzy nie chcą lub nie są w stanie stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i do 160 dni (~5,33 miesiąca) dla kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn uczestników lub partnerek uczestników płci męskiej, którzy są w wieku rozrodczym, po ostatniej dawce anty-PD-1

  • Dopuszczalne metody antykoncepcji to takie, które pojedynczo lub w połączeniu powodują wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo
• Każdy stan, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika (np. zagroziłby dobremu samopoczuciu) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole