NBTXR3, radioterapia, ipilimumab e nivolumab per il trattamento delle metastasi polmonari e/o epatiche da neoplasie solide

Criterio di inclusione:

• Pazienti con malattia metastatica al polmone e/o al fegato da qualsiasi neoplasia primitiva considerata incurabile dalle terapie locali

  • È consentita una precedente terapia anti-PD-1/L1
  • È consentita una precedente terapia anti-CTLA-4

• Le lesioni target devono essere misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta immunitaria nei tumori solidi (irRECIST) e devono essere possibili misurazioni ripetute nella stessa posizione anatomica

  • Il partecipante deve avere almeno 2 lesioni misurabili allo screening

    • Coorte abscopale: almeno una lesione riceverà NBTXR3 e radiazioni ad alta dose (lesione target ad alta dose). Le altre lesioni (lesione bersaglio non trattata) saranno seguite per la risposta e non riceveranno NBTXR3 o radioterapia (RT)
    • Coorte RadScopal: almeno una lesione riceverà NBTXR3 e radiazioni ad alta dose (lesione target ad alta dose). Le altre lesioni riceveranno solo radiazioni a bassa dose (lesione target a bassa dose)

• Idoneo a sottoporsi all'iniezione intratumorale guidata da immagini (broncoscopia ecografica endobronchiale [EBUS] o tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) di NBTXR3, in un massimo di due (2) lesioni target ad alta dose, come determinato dallo sperimentatore o medico curante allo screening

  • Iniezioni intratumorali di NBTXR3 consentite solo nelle lesioni polmonari o epatiche

• Le lesioni bersaglio selezionate ad alta e bassa dose devono essere suscettibili di ricevere la radioterapia come determinato dallo sperimentatore o dal radioterapista curante

  • I regimi RT ad alte dosi consentiti sono 50 Gy in 4 frazioni o 60 Gy in 10 frazioni
  • La RT a bassa dose consentita per la coorte RadScopal è di 1,4 Gy per frazione in 4 - 5 frazioni solo per le lesioni target a bassa dose determinate dallo sperimentatore o dal medico curante

• I pazienti possono ricevere radioterapia per malattia metastatica sintomatica prima dell'arruolamento

  • Le metastasi ossee non trattate hanno permesso di essere trattate in questo studio, come lesioni target a bassa dose, con RT a bassa dose nella coorte RadScopal, a discrezione dello sperimentatore o del radioterapista curante
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Leucociti >= 1500/mm^3
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Calcolato (Calc.) clearance della creatinina > 45 ml/min
• Bilirubina totale =< 2,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) / alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o = < 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche
• Per i pazienti con metastasi polmonari, funzione polmonare adeguata con volume espiratorio in 1 secondo (FEV1) >= 0,8 L o >= 35% del predetto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >= 40% con o senza broncodilatatore entro 28 giorni prima di NBTXR3 iniezione
• I pazienti che soddisfano il criterio di cui sopra senza ossigeno (O2), ma necessitano di ossigeno supplementare acuto (iniziato entro 7 +/- 3 giorni) a causa di ostruzione/ipossia causata da tumore, sono idonei, a condizione che la quantità di O2 necessaria sia stata stabile
• Test di gravidanza su urina o siero negativo = < 7 giorni prima dell'iniezione di NBTXR3 in tutte le donne in età fertile (WOCBP). Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata dell'intero periodo di studio e 160 giorni (~ 5,33 mesi) dopo l'ultima dose di trattamento anti-PD-1. Le leggi e i regolamenti locali possono richiedere l'uso di metodi contraccettivi alternativi e/o aggiuntivi. I WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza
• Modulo di consenso informato firmato (ICF) che indica che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Precedente radioterapia ricevuta sulla/e lesione/i target ad alta dose selezionata/e

  • Precedenti radiazioni su lesioni target a bassa dose consentite secondo la discrezione dello sperimentatore o del radioterapista del trattamento

• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa

  • I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se tali lesioni sono radiologicamente stabili (ovvero, senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto allo screening), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima di NBTXR3 iniezione

• Allo screening, anamnesi pregressa di:

  • Malattia polmonare interstiziale
  • Polmonite organizzativa irrisolta (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica)
  • Qualsiasi tossicità da radiazioni di grado 4

  • Irrisolto, correlato a radiazioni o inibitore del checkpoint immunitario (ICI).

    • Polmonite
    • Emorragia broncopolmonare
    • Emorragia addominale

  • Eventi correlati al tratto gastrointestinale (GI) irrisolti

    • Diverticolite
    • Colite
    • Ascesso intraddominale
    • Ostruzioni gastrointestinali
    • Carcinosi addominale
    • Qualsiasi fattore di rischio noto per la perforazione intestinale
• Anamnesi di eventi avversi immuno-correlati gravi (grado >= 3) osservati con precedente immunoterapia (anti-PD-1/L1 e/o anti-CTLA-4) o sensibilità nota (grado >= 3) a qualsiasi eccipiente

• - Ha ricevuto qualsiasi agente antineoplastico approvato o sperimentale o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'iniezione di NBTXR3

  • Ad eccezione della terapia anti-PD-1/L1 o anti-CTLA-4, che non richiederà una finestra di washout
  • Una finestra di washout ridotta può essere presa in considerazione per le terapie con emivite brevi (ad es. inibitori della chinasi) dopo aver discusso con Nanobiotix e lo sperimentatore

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori)

  • La terapia sostitutiva (ossia tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi [=< 10 mg di prednisone] terapia per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico

• Non si è ripreso da eventi avversi (AE) dovuti a precedenti terapie e/o interventi antineoplastici o immuno-oncologici (incluse le radiazioni) a =< grado 1

  • I partecipanti con alopecia e =< neuropatia di grado 2 possono essere ammissibili

• Qualsiasi vaccino a virus vivo utilizzato per la prevenzione di malattie infettive somministrato entro 4 settimane prima dell'iniezione di NBTXR3

  • Tranne il vaccino contro l'influenza a virus ucciso
  • Ad eccezione di altri vaccini (ad es. polmonite) è a discrezione del medico curante dopo aver condotto una valutazione del rischio personalizzata caso per caso
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o alloinnesto di organi
• Controindicazione nota al contrasto EV a base di iodio o gadolinio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, insufficienza renale, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica che limiterebbe la compliance al trattamento
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo, non controllato (alta carica virale) noto o infezione da epatite B o epatite C
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento

• Donne in età fertile e i loro partner maschi che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e fino a 160 giorni (~ 5,33 mesi) per le partecipanti di sesso femminile e 7 mesi per i maschi partecipanti o partner di sesso femminile di partecipanti di sesso maschile in età fertile, dopo l'ultima dose di anti-PD-1

  • I metodi contraccettivi accettabili sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto
• Qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo