MITO 35B: Olaparib jenseits der Progression im Vergleich zu Platin-Chemotherapie nach sekundärer zytoreduktiver Operation bei Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs. (MITO 35B)

• Unterschriebene Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren;
• Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Patienten mit hochgradigem serösem oder endometrioidem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs, der nach der Erstlinien-PARPi-Erhaltung rezidiviert oder fortschreitet, sind erlaubt;
• Die Patienten dürfen nur eine vorherige Linie eines platinhaltigen Behandlungsschemas ohne Bevacizumab erhalten haben;
• Der Patient muss mindestens 6 Monate lang eine Erstlinien-Erhaltungstherapie mit einem PARPi erhalten haben. Wenn das zuvor verwendete PARPi Olaparib war, müssen die Patienten eine Behandlung ohne signifikante Toxizität oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Dosisreduktion erhalten haben am Ende der 24-monatigen Erhaltungstherapie sind förderfähig;
• Die Patienten müssen sich einer sekundären zytoreduktiven Operation unterzogen haben. Die Zytoreduktion muss zu einer vollständigen Resektion (Fehlen eines makroskopischen Resttumors) oder zumindest zu einer Resektion der während der Erhaltung auftretenden progressiven Läsion(en) führen;
• Dokumentierter BRCA1/2-Status. Sowohl mutierte als auch Wildtyp-Patienten sind geeignet. Der Patient mit unbekanntem Status der BRCA-Gene erklärt sich damit einverstanden, sich einer Analyse seiner Keimbahn und seines somatischen BRCA-Status zu unterziehen (der Test muss vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen sein);
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben;
• Die Patienten müssen mit den experimentellen Behandlungen in der aktuellen Studie innerhalb von 3 bis 8 Wochen nach der zweiten Operation beginnen;
• ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1;
• Der Patient muss formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) archivierte Tumorproben sowohl aus der primären als auch aus der sekundären Operation für die gepaarte Analyse bereitstellen. Vor der Randomisierung des Patienten wird eine Qualitätskontrollanalyse der Proben durchgeführt;
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen;

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN für die Institution (oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 51 ml/min haben, wobei die Cockcroft-Gault-Gleichung oder ein 24-Stunden-Urintest verwendet wird: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum Kreatinin (mg/dl) x 72 (a wobei F = 0,85 für Frauen.

• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1, Zyklus 1. Postmenopause ist definiert als:

  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50;
  • strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr;
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation;
  • chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung zustimmen, und ihre Partner müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom für Männer verwenden Chemotherapeutika, siehe Abschnitt „Fertilität“ in der entsprechenden Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SCP);
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten;

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung und/oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. die die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko durch behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen können [Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, New York Heart Association (NYHA ) dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere periphere Gefäßerkrankung, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder jede psychiatrische Erkrankung ];
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen;
• Patienten, die für ein platinbasiertes Chemotherapiedublett und Bevacizumab in Frage kommen;
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlungen eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten (außer aus palliativen Gründen); eine vorherige palliative Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben;
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen des größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben;
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT);
• Stillende Frauen;
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Zu Studienbeginn ist ein TC/RMN-Scan des Gehirns erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen;
• Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) und Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1;
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind akzeptabel), mit Ausnahme von Transfusionen, die während einer Operation durchgeführt werden;
• Anhaltende Toxizitäten >Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse (CTCAE) Version 5.0, verursacht durch vorherige Krebstherapie, ausgenommen Alopezie;
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell irreversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 470 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ;
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen;
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe;
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MSD)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten;
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv (HIV-1-2-Antikörper-Positivität) für das humane Immunschwächevirus (HIV) sind;
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts;
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes gemäß den Leitlinien der ESMO (Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie) nicht für eine erneute Behandlung mit einer platinhaltigen Therapie (d. h. Patient hat während der Erstlinientherapie eine schwerwiegende Nebenwirkung auf Platinsalze erfahren);

• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C)

  • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten