Eine Studie zu WJ05129 bei fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Bereit, an der klinischen Studie zu diesem Medikament teilzunehmen, in der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen, bereit und in der Lage, die geplanten Besuchs- und Studienverfahren einzuhalten;
2. Alter ≥18 bis 75 Jahre alt, männlich und weiblich;
3. Lokal fortgeschrittene (außer bei Patienten, die mit einer Radikaltherapie behandelt werden können) oder metastasierte maligne solide Tumoren (nur für die Dosiseskalations- oder Dosisverlängerungsphase), die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden;
4. Patienten, die die Standardbehandlung nicht bestanden haben, die Standardbehandlung nicht vertragen oder keine Standardbehandlung erhalten; Hinweis: Mindestens eine Standard-Chemotherapielinie, nicht mehr als vier Behandlungslinien;
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Körperlicher Status-Score (Anhang 2) 0 bis 1;
6. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
7. Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 (Anhang 4) liegt mindestens eine messbare Läsion vor;
8. Freiwillige und informierte Zustimmung zur Bereitstellung frischer Biopsieproben vor der Behandlung. Für Patienten, die vor der Behandlung keine frischen Biopsieproben liefern können, können archivierte Proben innerhalb von 2 Jahren bereitgestellt werden (Dosiseskalationsstufe ist optional, Dosiserweiterungs- und Wirksamkeitserweiterungsstufe sind obligatorisch);

9. Haben Sie ausreichende wichtige Organfunktionen und erfüllen Sie die folgenden Standards bei der Laboruntersuchung ≤ 7 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung:

   A: Blutsystem (Transfusion und Zytokin-Unterstützungstherapie sind innerhalb von 14 Tagen vor der Erstverabreichung nicht erlaubt):

   • Hämoglobin ≥ 90 g/l;
   • Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L;
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5×109/l

   B: Nierenfunktion:

   • Serumalbumin ≥30 g/L. (Die Albumininfusion ist innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung nicht erlaubt.)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obere Grenze des Normalwerts (ULN); Wenn Lebermetastasen aufgetreten sind, AST/ALT ≤ 5 × ULN;
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN; TBIL ≤ 3 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom;
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 MAL ULN oder Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Formel von Cockcroft und Gault [Anhang 1]) ≥ 50 ml/min;

   C: Gerinnungsfunktion:

   International standardisiertes Verhältnis (INR), Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thrombinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN für Patienten, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten haben; Bei Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollte die Antikoagulansdosis ohne Dosisanpassung für mindestens 4 Wochen stabil sein;

10. Bei prämenopausalen Frauen, die voraussichtlich Kinder bekommen, muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Der Blutschwangerschaftstest muss negativ sein und darf nicht stillen; Alle aufgenommenen Patienten (männlich oder weiblich) sollten während der gesamten Behandlungsdauer und innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsende angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen;
11. Patienten, bei denen durch histopathologische und/oder zytologische Tests lokal fortgeschrittene oder metastasierte maligne solide Tumoren diagnostiziert wurden und die folgenden Kriterien erfüllen (nur für die Phase der Wirksamkeitserweiterung) :

Es gibt Hinweise auf rB-negative SCLC-Patienten, bei denen die Platintherapie versagt; Es gibt Hinweise auf RB-negatives TNBC bei Patienten, bei denen die Standardtherapie versagt hat; Es gibt Hinweise auf refraktäre NB-Patienten mit hoher Myc-Expression. Im Alter von 2 bis 21 Jahren und mit aktiver Erkrankung an mindestens einer Stelle des Knochens, Knochenmarks oder Weichgewebes, Patienten im fortgeschrittenen Alter werden bevorzugt;

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit bekannter Allergie gegen die Wirk- oder Hilfsstoffe der Studienmedikamente (WJ05129 Tabletten)
2. Patienten, die zuvor mit AURORA-A-Kinase-Inhibitoren (Alisertib, LY3295668 usw.) behandelt wurden;
3. Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der Erstverabreichung einen starken Cytochrom-CYP3A-Inhibitor oder -Induktor erhielten und die diese Arzneimittel während des gesamten Studienzeitraums einnehmen mussten;
4. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der Erstverabreichung, außer während der Nachbeobachtungszeit von beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studien oder interventionellen Studien;
5. Unfähigkeit, Medikamente oral zu schlucken oder eine Erkrankung zu haben, die die gastrointestinale Absorption nach Einschätzung des Prüfarztes ernsthaft beeinträchtigt;
6. Schwangere oder stillende Frauen;
7. Zwei oder mehr Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung. Ausgenommen bösartige Neoplasmen im Frühstadium (Carcinoma in situ oder Neoplasmen im Stadium I), die ausgerottet wurden, wie beispielsweise angemessen behandelte Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome usw.;
8. Unterzog sich einer größeren Operation (wie vom Prüfarzt festgestellt) oder wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung einer chirurgischen Genesung unterzogen. Anti-Tumor-Chemotherapie (Elution für 6 Wochen bei der letzten Chemotherapie mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin), Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Biotherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung. Antitumor- oder immunmodulatorische Präparate der TCM oder der chinesischen Erwachsenenmedizin innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten;
9. Patienten mit Symptomen einer Metastasierung des Zentralnervensystems (wenn sie asymptomatisch sind und derzeit keine Kortikosteroidbehandlung erhalten, dürfen sie aufgenommen werden) oder einer primären Tumorerkrankung des Zentralnervensystems;
10. Rückenmarkskompression, die nicht radikal durch Operation und/oder Strahlentherapie behandelt werden kann, oder für zuvor diagnostizierte Rückenmarkskompression, die ohne klinischen Nachweis einer Krankheitsstabilität ≥ 1 Woche vor der Randomisierung behandelt wird;
11. Keine Remission der Toxizität nach vorheriger Antitumortherapie, d. h. keine Regression auf das Niveau, das im Ausgangswert, nCI-CTCAE5.0-Level 0–1 (außer Haarausfall) oder den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegeben ist. Irreversible Toxizität, von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Studienmedikament verschlimmert wird (z. B. Hörverlust), kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden;
12. Eine wiederholte Drainage ist erforderlich bei Ergüssen im dritten Raum mit klinischen Symptomen, wie z. B. Perikarderguss, Pleuraerguss und abdominaler Erguss, die nicht durch Drainage oder andere Behandlung kontrolliert werden können;

13. Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut, definiert als Patienten mit HBsAg-positiv zu Studienbeginn und HBV-DNA-Kopienzahl größer als die Obergrenze des Normalwerts im Labor des Studienzentrums) oder HCV-positiv (HCV-Ab-positiv und HCV RNA-positiv);

    1. Patienten mit früherer HBV-Infektion oder geheilter Hepatitis B (definiert als HBcAb-positiv und HBsAg-negativ) können aufgenommen werden. Diese Patienten sollten gleichzeitig vor der Randomisierung auf HBV-DNA-Expression getestet werden, und die Kopienzahl der HBV-DNA sollte in der Laborabteilung des Forschungszentrums unter der Obergrenze des Normalwerts liegen;
    2. Patienten mit POSITIVEN HCV-Antikörpern können nur aufgenommen werden, wenn die HCV-RNA-PCR-Testergebnisse negativ sind.
14. Bekanntermaßen positive Personen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
15. Aktive Tuberkulosepatienten;
16. Leiden an anderen schwerwiegenden Komplikationen (wie unkontrollierbare Infektionen, unkontrollierbare Hypokaliämie, Hypomagnesie, Hypokalzämie, Bluthochdruck und thromboembolische Erkrankungen usw.);
17. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine größere Operation im oberen Gastrointestinaltrakt, eine aktive Magen-Darm-Erkrankung oder andere Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung erheblich beeinträchtigen können;
18. Patienten mit Neuropathie Grad 2 oder höher;
19. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, New York Cardiology > dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II, instabile Angina pectoris, Arrhythmie usw.;
20. Vorherige allogene Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation;
21. Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Erstverabreichung erhalten oder planen, während des Studienzeitraums Lebendimpfstoff zu erhalten;
22. Psychische Erkrankungen, Alkohol-, Drogen- oder Drogenmissbrauch sind bekannt
23. Wie vom Prüfarzt festgestellt, hat der Proband andere Faktoren, die zum Abbruch der Studie führen können, wie z. die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen können, oder die Erhebung von Daten und Proben.