Nahrungsergänzung mit mehreren Nährstoffen als therapeutische Intervention bei ischämischem Schlaganfall (MUST-IS)

Schlaganfall ist weltweit eine bedeutende Ursache für Morbidität und Behinderung. Da die Bevölkerung altert, werden die wirtschaftlichen Auswirkungen dieser Erkrankung sehr bedeutsam [1]. Allein in Großbritannien belaufen sich die geschätzten Kosten eines Schlaganfalls auf 26 Mrd. £ pro Jahr [2]. Ein Schlaganfall tritt alle 5 Minuten auf, was mehr als 100.000 Schlaganfällen in Großbritannien pro Jahr entspricht [3]. Schlaganfall ist eine der Hauptursachen für Behinderungen im Vereinigten Königreich – fast zwei Drittel der Schlaganfall-Überlebenden in England, Wales und Nordirland verlassen das Krankenhaus mit einer Behinderung [4].

Die zwei Hauptarten des Schlaganfalls sind ischämisch (als Folge eines blockierten Blutgefäßes) und hämorrhagisch (aufgrund von Blutungen im Gehirn). Der akute ischämische Schlaganfall (AIS) stellt die häufigste Form des Schlaganfalls dar (85 %) und war das Ziel zahlreicher erfolgloser klinischer Arzneimittelstudien. Daher stellt AIS eine große therapeutische Herausforderung dar. Die primäre Behandlung umfasst die intravenöse Verabreichung von Thrombolytika wie Tissue Plasminogen Activator (tPA) und eine endovaskuläre Behandlung (EVT), die auf die Rekanalisation eines verschlossenen Gefäßes abzielt, und ist normalerweise nur bei Patienten wirksam, die sich innerhalb von 4,5 Stunden nach Auftreten der Symptome vorstellen 24 Stunden, für tPA bzw. EVT [5, 6]. Dennoch hat tPA bei AIS-Patienten mit relativ großem Gefäßverschluss (LVO) nur begrenzten Nutzen, da nur etwa 25 % der Bevölkerung gute klinische Ergebnisse erzielen. Daher wurden Patienten mit proximalem LVO in jüngerer Zeit mit mechanischer Thrombektomie (MT) behandelt, einer endovaskulären Technik, die die Wiederherstellung des Blutflusses ermöglicht, indem das obstruktive Blutgerinnsel aus der betroffenen Arterie mit größerer Wirksamkeit und einem längeren Behandlungsfenster entfernt wird [6]. .

Die derzeitige Standardbehandlung von AIS-Patienten im NHS in der postakuten Phase besteht aus einer begrenzten Neurorehabilitation: 3 x 40-minütige Sitzungen mit einem Therapeuten pro Woche für 6 Wochen in der Akut-Stroke-Unit. Diese gliedert sich in Ergotherapie, Physiotherapie und Logopädie. Es hat sich gezeigt, dass eine frühe Intensivtherapie bei Erwachsenen mit AIS positive Auswirkungen hat [7]. Der derzeitige NHS-Rehabilitationsstandard ist möglicherweise suboptimal, da Studien in der Literatur wie Zhu et al. fanden erhöhte Gewinne bei Patienten nach intensiver (4 Stunden pro Tag) versus Standard (2 Stunden pro Tag) Rehabilitationsunterstützung [8].

Etwa 80 % der akuten Schlaganfallpatienten leiden an motorischen Beeinträchtigungen der oberen Extremitäten (UE), und von diesen ist die Hemiparese die am häufigsten auftretende Schädigung. Komplikationen an den oberen Extremitäten beinhalten häufig eine beeinträchtigte Empfindung, Bewegung und Koordination. Unter diesen behalten mehr als 50 % Monate nach einem Schlaganfall ein gewisses Maß an Hemiparese und sind weiterhin nicht in der Lage, ihr betroffenes UE zu verwenden, was zu Beeinträchtigungen der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und damit zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität (QoL) führt [9, 10].

Souvenaid® (Nutricia, N.V., Zoetermeer, Niederlande) ist ein im Handel erhältliches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, das als tägliche orale Nahrungsergänzung (ONS) verwendet wird. Es enthält eine spezifische Nährstoffkombination namens Fortasyn Connect (FC), die nachweislich die Synapsenbildung und -funktion verbessert [11]. Das Produkt wird derzeit bei der Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit als spezialisierte medizinische Nährstoffunterstützung verwendet, und es wurde gezeigt, dass es die funktionelle Organisation des Gehirnnetzwerks mithilfe der Elektroenzephalographie (EEG) erhält und auch den kognitiven Verfall reduziert [12, 13]. Es ist allgemein bekannt, dass ein Schlaganfall auch die komplexe neuronale Netzwerkstruktur stört, und dies ist mit einer gestörten neurologischen Funktion verbunden. Das EEG ist eine nicht-invasive Methode zur Beurteilung der kortikalen Konnektivität mit hoher zeitlicher Sensitivität und kann verwendet werden, um Veränderungen des neuronalen Netzwerks zu überwachen, die aus Hirnverletzungen wie einem ischämischen Schlaganfall resultieren [14, 15]. Insbesondere haben Liu und Kollegen kürzlich gezeigt, dass AIS-Patienten eine geschwächte kortikale Konnektivität aufweisen, was auf eine funktionelle Beeinträchtigung der kortikalen Informationsübertragung hindeutet [16].

FC ist ein spezialisiertes medizinisches Lebensmittel, das Nährstoffe enthält, die für die Phospholipidsynthese des Gehirns entscheidend sind, insbesondere die aktiven Komponenten sind Docosahexaensäure (DHA), Eicosapentaensäure (EPA), Uridinmonophosphat, Cholin, Phospholipide, Selen, Folsäure und die Vitamine B12, B6 , C und E [11, 12]. Die Arbeit unserer Forschungsgruppe zeigt, dass in einem Tiermodell für traumatische Hirnverletzungen (kontrollierter kortikaler Aufprall bei erwachsenen Mäusen) eine mit FC angereicherte Ernährung zu verbesserten sensomotorischen und kognitiven Ergebnissen sowie zu einer verbesserten Neurogenese führt [17]. Eine andere Studie, die das Versuchsmodell des vorübergehenden Verschlusses der mittleren zerebralen Arterie (tMCAo) für Schlaganfälle verwendete, zeigte, dass Tiere, die nach einem Schlaganfall eine mit FC ergänzte Ernährung erhielten, ein verringertes Niveau der Neuroinflammation, eine verbesserte strukturelle Konnektivität und eine verbesserte motorische Funktion aufwiesen, was darauf hindeutet, dass dieses medizinische Futter dies hat therapeutisches Potenzial bei ischämischem Schlaganfall [18]. Diese unabhängigen Sätze von Tierdaten in zwei Modellen erworbener Hirnverletzungen zeigen, dass eine Ernährungsintervention mit einer speziellen medizinischen Nahrung potenziell die neurologische Erholung verbessern und das Nervengewebe nach einer Verletzung schützen könnte. Dies hat zur Ausarbeitung des vorliegenden Vorschlags für eine Machbarkeitsstudie mit Souvenaid bei ischämischem Schlaganfall geführt.

Präklinische Daten

Eine Kontrolldiät oder eine mit FC angereicherte Diät wurde 35 Tage lang nach der Verletzung in einem Mausmodell für ischämischen Schlaganfall, induziert durch tMCAo, verabreicht. Mäuse, die die FC-Diät erhielten, zeigten eine verbesserte sensomotorische Funktion, verbesserte strukturelle Konnektivität, reduzierte Neuroinflammation und positive Auswirkungen auf den zerebralen Blutfluss (CBF). Diese Daten zeigen, dass die FC-Verabreichung positive Auswirkungen sowohl auf die funktionellen als auch auf die strukturellen Genesungsindizes und daher ein signifikantes therapeutisches Potenzial bei ischämischem Schlaganfall hat [18].

Klinische Daten

In einer ersten Proof-of-Concept-Studie war das Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke ONS-Produkt sicher und gut verträglich und verbesserte die Gedächtnisleistung bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit nach 12-wöchiger Einnahme[19]. In einer zweiten randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie erhielten 259 Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit aus 27 Zentren in sechs europäischen Ländern 24 Wochen lang das ONS-Produkt oder ein isokalorisches Kontrollgetränk. Auch hier verbesserte Souvenaid die Gedächtnisleistung signifikant und bewahrte die Organisation der Gehirnnetzwerke, gemessen mit EEG [20], was die Hypothese untermauert, dass Souvenaid die synaptische Integrität und Funktion positiv beeinflusst [21]. Darüber hinaus war die kürzlich durchgeführte LipiDiDiet-Studie eine 24-monatige randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppenstudie. In die Studie wurden Personen mit prodromaler Alzheimer-Krankheit aufgenommen. Es wurde gezeigt, dass Souvenaid den bei Patienten mit Demenz erwarteten kognitiven Rückgang verringert. Ein signifikanter Unterschied im Volumenverlust des Hippocampus (assoziiert mit Gedächtnisdefiziten) wurde auch in der behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet [12]. Die signifikante positive Wirkung von Souvenaid wurde durch die 3-Jahres-Verlängerungsdaten weiter gestützt [12]. In diesen Studien war Souvenaid sicher und gut verträglich. Derzeit wird eine ähnliche Studie zur Bereitstellung von Souvenaid ONS für Patienten mit traumatischer Hirnverletzung (IRAS ID 273132) im selben Trust durchgeführt, wie in dieser Studie vorgeschlagen. Bisher vertragen die Patienten das ONS gut und sind mit einem täglichen ONS zufrieden

Begründung

Der Grundgedanke für die vorgeschlagene Studie besteht darin, AIS-Patienten eine einzige tägliche Ergänzung von Souvenaid oder Standardbehandlung zu geben, um die Durchführbarkeit dieser Intervention zu untersuchen, in Vorbereitung auf eine zukünftige größere Studie mit dieser Patientenpopulation. Basierend auf unseren präklinischen Daten nehmen wir an, dass die Nahrungsergänzung mit einem FC-haltigen ONS-Produkt das Potenzial hat, die Neuroplastizität nach Verletzungen zu unterstützen und die funktionelle Erholung nach AIS zu verbessern.

Der in dieser Studie untersuchte primäre Endpunkt wäre die Machbarkeit der Verwendung dieses ONS-Produkts bei Schlaganfallpatienten. Sekundäre Endpunkte bestimmen Änderungen des Ernährungszustands, des QoL-Status und der ADL sowie des Ermüdungsniveaus. Andere sekundäre Endpunkte umfassen Werte für die kognitive Erholung und Plasmaspiegel spezifischer biochemischer Marker, die mit neuronalen Verletzungen und dem Ernährungszustand in Verbindung gebracht werden. Schlaganfall ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden, und FC enthält langkettige Omega-3-Fettsäuren, von denen gezeigt wurde, dass sie starke pro-auflösende Mediatoren erzeugen, die das Potenzial haben, Entzündungen und die Infektionsrate zu reduzieren [22-24]. Wir werden den Gehalt an C-reaktivem Protein bei Patienten beurteilen und ihre Infektionen überwachen, mit Schwerpunkt auf Lungenentzündung und Harnwegsinfektionen (HWI) [25]. Alle diese sekundären Endpunkte wurden ausgewählt, um vorläufige Daten zu generieren und das Design zukünftiger Studien zu informieren und zu optimieren.