Multi-näringstillskott som en terapeutisk intervention vid ischemisk stroke (MUST-IS)

Stroke är en betydande orsak till sjuklighet och funktionshinder över hela världen. När befolkningen åldras blir den ekonomiska effekten av detta tillstånd mycket betydande [1]. Bara i Storbritannien är den beräknade kostnaden för stroke 26 miljarder pund om året [2]. En stroke inträffar var 5:e minut, vilket är mer än 100 000 stroke i Storbritannien varje år [3]. Stroke är en ledande orsak till funktionshinder i Storbritannien - nästan två tredjedelar av strokeöverlevande i England, Wales och Nordirland lämnar sjukhuset med ett funktionshinder [4].

De två huvudtyperna av stroke är ischemisk (som ett resultat av ett blockerat blodkärl) och blödning (på grund av blödning i hjärnan). Akut ischemisk stroke (AIS) representerar den vanligaste formen av stroke (85 %) och har varit målet för många misslyckade kliniska läkemedelsprövningar. Därför utgör AIS en stor terapeutisk utmaning. Den primära behandlingen består av intravenös tillförsel av trombolytiska medel såsom Tissue Plasminogen Activator (tPA) och endovaskulär behandling (EVT) som syftar till rekanalisering av ett tilltäppt kärl, och är vanligtvis endast effektiv hos patienter som uppträder inom 4,5 timmar efter symtomdebut och 24 timmar, för tPA respektive EVT [5, 6]. Ändå har tPA begränsad nytta hos AIS-patienter med relativt stor kärlocklusion (LVO), med endast cirka 25 % av befolkningen som uppnår goda kliniska resultat. På senare tid har därför patienter med proximal LVO behandlats med mekanisk trombektomi (MT), en endovaskulär teknik som möjliggör återställande av blodflödet genom att ta bort den obstruerande blodproppen från den drabbade artären med större effekt och ett längre behandlingsfönster [6] .

Standardbehandlingen som för närvarande ges till AIS-patienter i NHS i den postakuta fasen består av begränsad neurorehabilitering: 3 x 40 minuter långa sessioner med en terapeut varje vecka under 6 veckor på enheten för akut stroke. Detta är uppdelat mellan arbetsterapi, sjukgymnastik och tal- och språkterapi. Tidig intensiv terapi hos vuxna med AIS har visat sig ha positiva effekter[7]. Den nuvarande NHS-rehabiliteringsstandarden kan vara suboptimal, eftersom studier i litteraturen som Zhu et al. fann ökade vinster hos patienter efter intensivt (4 timmar per dag) jämfört med standard (2 timmar per dag) rehabiliteringsstöd [8].

Cirka 80 % av patienterna med akut stroke lider av motoriska störningar i övre extremiteterna (UE), och av dessa är hemipares den vanligaste skadan. Komplikationer i övre extremiteterna involverar vanligtvis nedsatt känsel, rörelse och koordination. Bland dessa behåller mer än 50 % en viss grad av hemipares månader efter stroke och förblir oförmögna att använda sin påverkade UE, vilket leder till försämrade aktiviteter i det dagliga livet (ADL) och därför försämrad livskvalitet (QoL) [9, 10].

Souvenaid® (Nutricia, N.V., Zoetermeer, Nederländerna), är ett kommersiellt tillgängligt livsmedel för speciella medicinska ändamål som används som ett dagligt oralt näringstillskott (ONS). Den innehåller en specifik näringskombination, som heter Fortasyn Connect (FC), som har visat sig förbättra synapsbildning och funktion [11]. Produkten används för närvarande vid hanteringen av tidig Alzheimers sjukdom, som ett specialiserat medicinskt näringsstöd, och det har visat sig bevara funktionell hjärnnätverksorganisation, med hjälp av elektroencefalografi (EEG), och även minska kognitiv försämring [12, 13]. Det är väl etablerat att stroke också stör komplexa neurala nätverksstrukturer, och detta är kopplat till störd neurologisk funktion. EEG är en icke-invasiv metod för att bedöma kortikal anslutning med hög tidskänslighet och den kan användas för att övervaka förändringar i neurala nätverk till följd av hjärnförolämpningar som ischemisk stroke [14, 15]. I synnerhet visade Liu och kollegor nyligen att AIS-patienter uppvisar en försvagad kortikal anslutning, vilket tyder på funktionsnedsättning i kortikal informationsöverföring [16].

FC är ett specialiserat medicinskt livsmedel som innehåller näringsämnen som är kritiska för hjärnans fosfolipidsyntes, de aktiva komponenterna är specifikt dokosahexaensyra (DHA), eikosapentaensyra (EPA), uridinmonofosfat, kolin, fosfolipider, selen, folsyra och B6-vitaminer. , C och E [11, 12]. Arbete från vår forskargrupp visar att i en djurmodell av traumatisk hjärnskada (kontrollerad kortikal påverkan hos vuxna möss), leder en diet berikad med FC till förbättrade sensorimotoriska och kognitiva resultat, såväl som förbättrad neurogenes [17]. En annan studie, som använde den transienta mellersta cerebrala artären ocklusion (tMCAo) experimentell modell för stroke, visade att djur som fick en diet kompletterad med FC efter stroke hade minskade nivåer av neuroinflammation, förbättrad strukturell anslutning och förbättrad motorisk funktion, vilket tyder på att detta medicinska foder har terapeutisk potential vid ischemisk stroke [18]. Dessa oberoende uppsättningar av djurdata i två modeller av förvärvad hjärnskada visar att en näringsintervention med ett specialiserat medicinskt foder potentiellt kan förbättra neurologisk återhämtning och skydda nervvävnaden efter skada. Detta har lett till utformningen av det föreliggande förslaget för en förstudie med användning av Souvenaid vid ischemisk stroke.

Prekliniska data

En kontrolldiet eller en diet berikad med FC gavs under 35 dagar efter skada i en musmodell av ischemisk stroke, inducerad av tMCAo. Möss som fick FC-dieten visade förbättrad sensorimotorisk funktion, förbättrad strukturell anslutning, minskad neuroinflammation och gynnsamma effekter på cerebralt blodflöde (CBF). Dessa data indikerar att FC-administration har gynnsamma effekter på både funktionella och strukturella index för återhämtning och därför en betydande terapeutisk potential vid ischemisk stroke [18].

Kliniska data

I en första proof-of-concept-studie var ONS-produkten för specialmedicinskt ändamål säker och vältolererad och förbättrade minnesprestanda hos patienter med mild Alzheimers sjukdom, efter 12 veckors konsumtion[19]. I en andra randomiserad, kontrollerad, dubbelblind, parallellgruppsstudie fick 259 patienter med mild Alzheimers sjukdom från 27 centra i sex europeiska länder ONS-produkten eller en isokalorisk kontrolldryck i 24 veckor. Återigen förbättrade Souvenaid avsevärt minnesprestanda och bevarade organisationen av hjärnnätverk mätt med EEG [20], vilket stärkte hypotesen att Souvenaid positivt påverkar synaptisk integritet och funktion [21]. Dessutom var den nyligen genomförda LipiDiDiet-studien en 24-månaders randomiserad, kontrollerad, dubbelblind multicenterstudie med parallella grupper. Studien inkluderade individer med prodromal Alzheimers sjukdom. Souvenaid visade sig minska den förväntade kognitiva nedgången hos patienter med demens. En signifikant skillnad i förlust av hippocampus volym (associerad med minnesbrist) sågs också i den behandlade gruppen jämfört med kontrollgruppen [12]. Den betydande positiva effekten av Souvenaid stöddes ytterligare av treåriga förlängningsdata [12]. I dessa försök var Souvenaid säker och tolererades väl. För närvarande utförs en liknande studie som ger Souvenaid ONS till patienter med traumatisk hjärnskada (IRAS ID 273132) i samma Trust som föreslagits i denna studie. Hittills tolererar patienterna ONS bra och mår bra av att ha en daglig ONS

Logisk grund

Skälet för den föreslagna studien är att ge AIS-patienter ett enda dagligt tillskott av Souvenaid eller standardvård för att undersöka genomförbarheten av denna intervention, som förberedelse för en framtida större studie i denna patientpopulation. Baserat på våra prekliniska data antar vi att förstärkning av näring med en ONS-produkt som innehåller FC har potentialen att stödja neuroplasticitet efter skada och förbättra funktionell återhämtning efter AIS.

Det primära effektmåttet som undersöktes i denna studie skulle vara genomförbarheten av att använda denna ONS-produkt på strokepatienter. Sekundära effektmått kommer att avgöra förändringar i näringsstatus, QoL-status och ADL, såväl som trötthetsnivåer. Andra sekundära effektmått kommer att inkludera kognitiva återhämtningsresultat och plasmanivåer av specifika biokemiska markörer associerade med neural skada och näringsstatus. Stroke är associerad med ökad risk för infektioner, och FC innehåller långkedjiga omega-3-fettsyror som har visat sig generera kraftfulla pro-resolving mediatorer som har potential att minska inflammation och infektionshastighet [22-24]. Vi kommer att bedöma nivån av C-reaktivt protein hos patienter och övervaka deras infektioner, med fokus på lunginflammation och urinvägsinfektioner (UTI) [25]. Alla dessa sekundära effektmått har valts för att generera preliminära data och för att informera och optimera utformningen av framtida försök.