Itacitinib zur Behandlung Steroid-refraktärer immunbezogener Nebenwirkungen, die durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren entstehen

Einschlusskriterien:

• Muss eine vom IRB / IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Teilnehmerbetreuung sind.
• Muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Biopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Muss mindestens eine Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) -Therapie entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination (en) erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nivolumab, Ipilimumab, Pembrolizumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Durvalumab oder Avelumab.

• Es muss mindestens ein Toxizitäts-/immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis (irAE) vom Grad 2, 3 oder 4 (CTCAE Version 5.0) auftreten, das auf die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zurückzuführen ist, wie vom Studienarzt des Patienten diagnostiziert. Dies kann durch klinische, histologische oder bildgebende Kriterien, wie unten definiert, festgestellt werden:

  • Die Symptome müssen einem immunvermittelten unerwünschten Ereignis (irAE) zugeschrieben werden, ohne dass der Studienarzt des Patienten eine infektiöse oder alternative Ursache vermutet.

  • Muss (zum Zeitpunkt des Screenings) aktiv ein irAE Grad 2+ erfahren, wie unten allgemein definiert:

    • Kutane Toxizität (einschließlich Hautausschlag)
    • Colitis/Enteritis (wie definiert als Durchfall Grad 2+ oder Kolitis Grad 2+ (eine oder beide Erkrankungen)
  • Pneumonitis
  • Arthritis
  • Hepatitis (definiert durch Erhöhung Grad 2+ in AST oder ALT (einer oder beide Werte erhöht)
  • Nephritis (definiert entweder durch Kreatininerhöhung Grad 2+ und/oder Proteinurie von mindestens 2+ bei Urinanalyse zurückzuführen auf ICI)
  • Myokarditis (Angesichts der vagen Art der Einstufung der symptomatischen Myokarditis werden die Troponinspiegel hauptsächlich zur Einstufung der Myokarditis verwendet, (Troponin > 2 ng/ml), (Vermutete Diagnose einer Myokarditis (Myokardinfarkt klinisch ausgeschlossen)
  • Myositis (definiert als Myositis-Symptome Grad 2 gemäß CTCAE ODER Erhöhungen der Kreatininkinase-Spiegel Grad 2)

  • Neurologische Toxizität

    • Enzephalitis

      • Neurologische Symptome, die einer Enzephalitis entsprechen
      • Lumbalpunktion und Infektionskrankheit konsultieren, um infektiöse Ätiologien auszuschließen, wenn klinischer Verdacht auf infektiöse Ursachen besteht

    • Guillain Barré

      • MRT durchgeführt, um eine Kompression des Rückenmarks auszuschließen
      • Konsultieren Sie einen Neurologen, um die Diagnose zu bestätigen (oder einen extrem hohen Verdacht)

    • Myasthenia gravis

      • MRT durchgeführt, um eine Kompression des Rückenmarks und Hirnmetastasen auszuschließen
      • Konsultieren Sie einen Neurologen, um die Diagnose zu bestätigen (oder einen extrem hohen Verdacht)
  • Perikarditis
  • Vaskulitis
  • Gastritis

  • Andere Toxizitäten

    • Andere steroidrefraktäre Toxizitäten, die nicht in der obigen Liste aufgeführt sind
    • HINWEIS: Endokrine Toxizitäten (einschließlich Hypophysitis, Hypopituitarismus, Hypothyreose, Thyreotoxikose, durch Immuncheckpoint-Inhibitoren induzierter Diabetes und primäre Nebenniereninsuffizienz) kommen NICHT für eine Aufnahme in Frage.
• Muss orale oder intravenöse Kortikosteroide von mindestens 50 mg pro Tag Prednison-äquivalenter Dosierung (ungefähr 1 mg / kg täglich) für ≥ 48 Stunden der Therapie mit Verschlechterung oder Ausbleiben einer Besserung bis Grad 2 erhalten haben.
• Kann vor Studieneintritt mit zusätzlichen Immunmodulatoren (einem oder mehreren) behandelt worden sein (z. Infliximab, Mycophenolatmofetil, intravenöses Immunglobulin), vorausgesetzt, solche Immunmodulatoren werden vor der ersten Dosis der Studientherapie abgesetzt.

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,0 × 109/L.
  • Neutrophile (ANC) ≥ 1,5 × 109/l.
  • Blutplättchen (PLT) ≥ 75 × 109/l.
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8,0 g/dl.
  • AST und ALT ≤ 3 x ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; AST und ALT ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen, wenn die AST/ALT-Erhöhung NICHT auf eine ICI-induzierte Hepatitis zurückzuführen ist; (Ausnahme (ohne oder mit Lebermetastasen): keine Begrenzung für Patienten mit ICI-induzierter Hepatitis).
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, nicht auf ICI-Hepatitis zurückzuführen (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl sein muss), (Ausnahme: keine Begrenzung für Patienten mit ICI-induzierter Hepatitis).

• Fortpflanzungsstatus:

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
  • Frauen dürfen nicht stillen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung oder länger zu befolgen, wenn dies aufgrund einer früheren Immuntherapie erforderlich ist (z. B. mindestens 4- 5 Monate für Nivolumab und Pembrolizumab).
  • Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Studienbehandlung und 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder länger zu befolgen, wenn dies aufgrund einer vorherigen erhaltenen Immuntherapie erforderlich ist.
  • Azoospermische Männchen sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit, müssen sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.
  • Die Ermittler müssen Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Prüfärzte müssen über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 % aufweisen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Protokollbehandlung der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (z. B. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Toxizität, die vom Studienarzt des Patienten als hauptsächlich durch eine andere Ätiologie (bakterielle Infektion, andere Antikrebsmittel usw.) verursacht angesehen wird.
• Anhaltende schwere Infektion, die IV-Antibiotika erfordert.
• Eine vorherige Behandlung mit einem JAK-Inhibitor innerhalb der letzten 8 Wochen vor der ersten Dosis des Protokolls zeigte eine Behandlung an.
• Bekannte HIV-Infektion mit CD4-Zahl < 200. (Tests sind in dieser Studie nicht erforderlich.)

• Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose einer Herzerkrankung, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die Teilnahme an der Studie hinweist, wie z. B. unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Kürzlicher Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Protokolls angezeigte Behandlung).
  • Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
  • Instabile Angina (innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung).
  • Klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen nach Einschätzung des Studienarztes des Patienten (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als Blutdruck, der trotz antihypertensiver Therapie dauerhaft über 160 systolisch oder 100 diastolisch liegt.
• Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Studienmedikationen oder Hilfsstoffen.
• Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation oder allogenen Stammzelltransplantation mit aktiver Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments/der Behandlung und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für den Teilnehmer darstellen; oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen