Präoperative Immuntherapie bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen einen klinischen Verdacht auf SCCHN haben, das für eine chirurgische Resektion mit therapeutischer Absicht geeignet ist
2. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
3. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt sein.
4. Stimmen Sie der Forschungsanalyse einer vorhandenen verfügbaren Biopsie vor der Behandlung zu, die innerhalb von 90 Tagen vor dem Tag der Einwilligung erhalten wurde, oder stimmen Sie einer neuen Biopsie für die Forschung (oder klinische Diagnose) innerhalb des Screening-Fensters zu. Nadelbiopsien müssen einen Durchmesser von mindestens 20 Gauge haben
5. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben

6. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 / Mikroliter (mcL)
   • Blutplättchen >= 100.000 / μl
   • Hämoglobin >= 9 g/dl
   • Lymphozytenzahl >= 500/μl
   • Weißes Blutbild >=3.000/mcL oder <=14.000/mcL
   • Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 50 ml/min Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel für Teilnehmer, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes die Serum-Kreatininspiegel die Nierenfunktion nicht angemessen widerspiegeln. * Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden

   • Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN

     * Gilbert-Syndrom ausgenommen. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom sind für die Studie geeignet. Die Diagnose des Gilbert-Syndroms wird bei Menschen vermutet, die ohne andere offensichtliche Ursache anhaltende, leicht erhöhte Werte von unkonjugiertem Bilirubin (<= 3,0 x ULN) aufweisen. Eine Diagnose des Gilbert-Syndroms basiert auf dem Ausschluss anderer Krankheiten auf der Grundlage der folgenden Kriterien: i. Unkonjugierte Hyperbilirubinämie, die bei mehreren Gelegenheiten festgestellt wurde ii. Kein Hinweis auf Hämolyse (normales Hämoglobin, normale Haptoglobinwerte, Retikulozytenzahl) und Laktatdehydrogenase iii. Normale Leberfunktionstests iv. Fehlen anderer Erkrankungen im Zusammenhang mit unkonjugierter Hyperbilirubinämie

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) [Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)] und Alanin-Aminotransferase (ALT) [Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)] = < 3 x ULN
   • Albumin >= 2,5 mg/dl
   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
   • Aktivierter partieller Thromboplastin-Reif (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

9. Männliche Probanden müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und von der Spende von Sperma abzusehen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie

   • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Teilnehmer, die akute und/oder niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente erhalten haben (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit oder chronische Anwendung von <= 10 mg/Tag von Prednison oder einem dosisäquivalenten Kortikosteroid), können in die Studie aufgenommen werden nach Diskussion mit und Genehmigung durch den Sponsor. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis (TB).
4. Hat eine akute Primärinfektion oder Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV).
5. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
6. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
7. Hatte zuvor eine gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels oder einer Strahlentherapie erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).
8. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, In-situ-Zervixkarzinome, niedriggradige Schilddrüsenkarzinome und Prostatakarzinome, die unter Androgendeprivationstherapie für > 2 Jahre oder weniger in Remission sind Wachsames Warten mit Prostata-spezifischem Antigen (PSA) Verdopplungszeit > 6 Monate. Weitere Malignome können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt zugelassen werden. Andere Ausnahmen können gelten und erfordern eine Diskussion zwischen dem Ermittler und dem Sponsor
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Kortikosteroide erfordert
11. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) im Stadium 2 oder höher. Stufe 2 COPD ist definiert als forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) < 70 %; 50 % < FEV1 < 80 % vorhergesagt, mit Dyspnoe bei Belastung
12. Der Patient hat Asthma, das zum Zeitpunkt des Screenings systemische Kortikosteroide erfordert. Inhalative Kortikosteroide zur Behandlung von Asthma sind erlaubt
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
14. Hat bekannte medizinische, psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen / -zustände, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Zusammenarbeit beeinträchtigen oder den sicheren Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
16. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-CTLA4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
17. Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B [z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg)] reaktiv) oder Hepatitis C [z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) wurde quantitativ nachgewiesen]. HBsAg-reaktiv bei geeigneter antiviraler Therapie mit supprimierter Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) von weniger als 100 IE/ml und zulässiger Leberfunktion
18. Aktuelle Herzinsuffizienz Klasse III oder höher der New York Heart Association (NYHA). Patienten mit einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, die auf Grad II oder niedriger abgeklungen ist, können teilnehmen
19. Der Patient wurde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff behandelt oder benötigt voraussichtlich einen solchen Impfstoff im Verlauf der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis. Hinweis für Arm C (Atezolizumab + Tocilizumab): Da die IL-6-Hemmung die normale Immunantwort auf ein neues Antigen beeinträchtigen kann, sollten die Patienten vor Beginn der Therapie mit Tocilizumab über alle empfohlenen Impfungen mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen informiert werden um das Ansprechen auf den Impfstoff zu maximieren.

20. Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV+) sind, können eingeschlossen werden, müssen aber Folgendes haben:

    1. Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
    2. Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
    3. Eine Cluster of Differentiation 4 (CD4)-Zählung über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standardtests auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
21. Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich Gelenkchirurgie, ausgenommen Nadelbiopsien) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplanter größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungszuteilung.

22. Frühere oder begleitende Medikamente

    1. Vorherige Behandlung mit zellabbauenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen oder zugelassener Therapien, einige Beispiele umfassen: CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) und Anti-CD20.
    2. Behandlung mit intravenösem Gammaglobulin, Plasmapherese oder Prosorba-Säule innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn.
    3. Vorbehandlung mit Tocilizumab (eine Ausnahme von diesem Kriterium kann im Einzelfall auf Antrag beim Sponsor gewährt werden).
    4. Jede frühere Behandlung mit alkylierenden Mitteln wie Chlorambucil oder mit totaler lymphoider Bestrahlung.
    5. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.
23. Anzeichen einer schwerwiegenden, unkontrollierten, begleitenden kardiovaskulären, Nervensystem-, Lungen- (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung), Nieren-, Leber-, endokrinen (einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus) oder Magen-Darm-Erkrankung (einschließlich komplizierter Divertikulitis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn).

24. Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordert.

    a. Teilnehmer, die prophylaktische Antibiotika zur Biopsie erhalten, sind für die Studie geeignet.

25. Patienten mit gebärfähigem Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

26. Patienten mit fehlendem periphervenösem Zugang.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Arm B (Atezolizumab + Tiragolumab)

27. Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf humane, chimäre oder monoklonale Maus-Antikörper oder auf einen der Bestandteile von Tiragolumab in der Vorgeschichte.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Arm C (Atezolizumab + Tocilizumab)

28. Bekannte aktive Infektion durch Bakterien, Viren, Pilze, Mykobakterien oder andere Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, TB (d. h. weist Anzeichen und Symptome von TB auf) und atypische mykobakterielle Erkrankung, Hepatitis B und C und Herpes zoster, jedoch ausgenommen Pilzinfektionen Infektionen der Nagelbetten.
29. Vorbestehende Demyelinisierungs- oder Anfallsleiden des Zentralnervensystems (ZNS).
30. Vorgeschichte von Divertikulitis, chronischer ulzerativer Erkrankung des unteren Gastrointestinaltrakts (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder anderen symptomatischen Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts, die einen Patienten für eine GI-Perforation prädisponieren könnten.
31. Aktuelle Lebererkrankung, die nicht mit der zugrunde liegenden Krebsdiagnose zusammenhängt, wie vom Prüfarzt festgestellt.
32. Vorgeschichte oder derzeit aktiver primärer oder sekundärer Immundefekt.