Rhu-pGSN zur Abschwächung proinflammatorischer Reaktionen auf Dekompression bei gesunden Tauchern

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an gesunden Freiwilligen, die für das Gerätetauchen ausgebildet wurden.

Die Studie wird in der Überdruckkammer der University of Maryland durchgeführt. Gesunde ausgebildete Taucher werden einem Hochdruckprofil ausgesetzt, von dem bekannt ist, dass es zu verringertem Plasma-Gelsolin (pGSN), erhöhten Mikropartikeln (MPs) und Zytokinveränderungen führt, ohne nachteilige Auswirkungen wie Dekompressionskrankheit (DCS). Der Eingriff mit rekombinantem humanem Plasma-Gelsolin (rhu-pGSN) orientiert sich am Tiermodell der DCS, bei dem die Verabreichung von rhu-pGSN vor oder nach der Dekompression Organschäden aufhebt und gleichzeitig die Erhöhung der MPs und der intrapartikulären Interleukin (IL)-1β-Konzentration hemmt .

Wir planen eine prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit drei Versuchsgruppen. Die Probanden werden in 3er-Blöcken randomisiert. Zwischen 3 und 9 Probanden werden zusammen mit einer medizinisch geschulten Person, die Blutproben entnimmt, einem hohen Druck ausgesetzt. Die Kontrollpersonen erhalten unmittelbar vor und unmittelbar nach der 35-minütigen Exposition gegenüber 30 Metern Meerwasser (MSW) intravenös sterile 0,9 %ige Kochsalzlösung. Eine zweite Gruppe erhält unmittelbar vor der Hochdruckexposition intravenös 24 mg/kg Rhu-pGSN und nach der Exposition sterile Kochsalzlösung. Die dritte Gruppe erhält vor der Exposition sterile Kochsalzlösung und nach der Exposition 24 mg/kg rhu-pGSN. Die Entwicklung von DCS ist aufgrund früherer Erfahrungen mit einer 35-minütigen Exposition gegenüber 30 Siedlungsabfällen nicht zu erwarten.

Sobald die Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden die folgenden Beurteilungen/Verfahren durchgeführt:

1. Bestätigen Sie, dass der potenzielle Teilnehmer gesund ist und eine Ausbildung zum Gerätetaucher absolviert hat.
2. Erfassen Sie die Krankengeschichte, einschließlich der Begleitmedikation.
3. Führen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest (Urin oder Blut) durch.
4. Führen Sie Vitalfunktionen und eine körperliche Untersuchung durch.
5. Führen Sie ein EKG durch.
6. Führen Sie Labortests zum Blutbild und zum Stoffwechselprofil im örtlichen Labor durch.
7. Sammeln Sie vor der Behandlung Blutproben zur Messung von pGSN und zur Analyse von Antikörpern gegen pGSN.
8. Führen Sie ein Herzecho für Blasen durch.
9. Sammeln Sie Blutaliquots für nachfolgende Biomarkertests (einschließlich IL-1β, pGSN, Stickoxidsynthase [NOS2], Tumornekrosefaktor [TNF]) und Mikropartikel zur Analyse.
10. Wenn die Zulassungskriterien erfüllt sind, wird der Proband im Verhältnis 1:1:1 randomisiert (rhu-pGSN vor Hochdruckexposition: Rhu-pGSN nach Hochdruckexposition: Kochsalzlösung-Placebo). Nach der Rekonstitution auf 200 mg in einem Endvolumen von 5 ml in einem 10-ml-Fläschchen darf rhu pGSN nicht länger als 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, bevor mit der Infusion begonnen wird. Das Studienmedikament wird intravenös durch einen 0,2-μm-Filter verabreicht. Die Spritze, der Filter und der Verlängerungsschlauch für die intravenöse Verabreichung des Studienmedikaments müssen so nah wie möglich an den Probanden angeschlossen werden. Jeder Proband erhält 2 intravenöse Studieninjektionen. Kein Proband erhält mehr als 1 Dosis rhu-pGSN.
11. Der Proband wird 35 Minuten lang einem hohen Druck (30 Meter Salzwasser [MSW]) ausgesetzt und 24 Stunden lang und am 14. Tag erneut nachbeobachtet.
12. Ein Fragebogen zum Wohlbefinden wird verwaltet.

Vor der 30 MSW-Exposition wird allen Probanden Blut für Messungen vor der Exposition entnommen. Eine zweite Probe wird 30 Minuten nach Beginn der Hochdruckexposition entnommen, während in der Überdruckkammer immer noch Druck herrscht, und vor der Dekompression, um zu beurteilen, ob entzündliche Veränderungen, die aufgrund des Drucks und vor der Dekompression auftreten, durch rhu-pGSN verändert werden, wenn es vorab verabreicht wird. Belastung durch hohen Druck. Blutproben werden 60, 120 und 240 Minuten nach der Dekompression entnommen.

Vor und nach der 30 MSW-Exposition werden alle Probanden mithilfe einer Phase-Array-Ultraschallsonde auf Gasblasen (vaskuläre Gasembolien [VGE]) untersucht. Es wird angenommen, dass intravaskuläre Blasen eine Rolle bei der Entwicklung von DCS spielen. Vorläufige Arbeiten haben gezeigt, dass rhu-pGSN entzündliche MPs lysieren kann und etwa 28 % der MPs eine Gasphase aus Stickstoffdioxid enthalten, die als Keimstelle für die Blasenbildung dienen kann. Daher wird diese Arbeit auch bewerten, ob rhu-pGSN die Blasenproduktion verhindern kann.

Der Doolette-Fragebogen zum Wohlbefinden wird 60 Minuten nach der Dekompression ausgefüllt.

Am 14. Tag sollen Blutproben zur Analyse von Antikörpern gegen pGSN entnommen werden.