Rhu-pGSN para mitigar las respuestas proinflamatorias a la descompresión en buceadores sanos

Este es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en voluntarios sanos que han sido entrenados para bucear.

El estudio se realizará en la cámara hiperbárica de la Universidad de Maryland. Los buceadores sanos y entrenados estarán expuestos a un perfil de alta presión que se sabe que causa una disminución de la gelsolina plasmática (pGSN), un aumento de micropartículas (MP) y cambios de citocinas sin efectos adversos como la enfermedad por descompresión (EDC). La intervención con gelsolina de plasma humano recombinante (rhu-pGSN) sigue el modelo del modelo animal de DCS donde la administración de rhu-pGSN antes o después de la descompresión anuló las lesiones orgánicas concurrentes con la inhibición de elevaciones de MP y de la concentración intrapartícula de interleucina (IL) -1β. .

Planeamos un estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo con tres grupos experimentales. Los sujetos serán asignados al azar en bloques de 3. Entre 3 y 9 sujetos estarán expuestos a alta presión junto con una persona médicamente capacitada que extraerá muestras de sangre. Los sujetos de control recibirán solución salina estéril al 0,9% por vía intravenosa inmediatamente antes e inmediatamente después de la exposición de 35 minutos a 30 metros de agua de mar (RSU). Un segundo grupo recibirá rhu-pGSN intravenoso 24 mg/kg inmediatamente antes de la exposición a alta presión y solución salina estéril después de la exposición. El tercer grupo recibirá solución salina estéril antes de la exposición y 24 mg/kg de rhu-pGSN después de la exposición. No se prevé el desarrollo de DCS según la experiencia previa con una exposición de 30 RSU durante 35 minutos.

Una vez que se obtiene el consentimiento informado, se realizarán las siguientes evaluaciones/procedimientos:

1. Confirme que el participante potencial esté sano y haya sido capacitado como buceador.
2. Registrar el historial médico, incluidos los medicamentos concomitantes.
3. Realizar prueba de embarazo (orina o sangre) a mujeres en edad fértil.
4. Realizar signos vitales y exploración física.
5. Realizar electrocardiograma.
6. Mida el hemograma completo y las pruebas de laboratorio del perfil metabólico en el laboratorio local.
7. Recoja muestras de sangre previas al tratamiento para medir pGSN y analizar anticuerpos contra pGSN.
8. Realizar ecocardiaco para burbujas.
9. Recoja alícuotas de sangre para ensayos de biomarcadores posteriores (incluidos IL-1β, pGSN, óxido nítrico sintasa [NOS2], factor de necrosis tumoral [TNF]) y micropartículas para su análisis.
10. Si se cumplen los criterios de elegibilidad, el sujeto será asignado al azar 1:1:1 (rhu-pGSN antes de la exposición a alta presión: rhu-pGSN después de la exposición a alta presión: placebo salino). Después de la reconstitución a 200 mg en un volumen final de 5 ml en un vial de 10 ml, rhu pGSN no debe mantenerse a temperatura ambiente durante más de 2 horas antes de comenzar la inyección intravenosa. El fármaco del estudio se administra por vía intravenosa a través de un filtro de 0,2 μm. La jeringa, el filtro y el tubo de extensión para la inyección intravenosa del fármaco del estudio deben conectarse lo más cerca posible de los sujetos. Cada sujeto recibirá 2 inyecciones intravenosas del estudio. Ningún sujeto recibirá más de 1 dosis de rhu-pGSN.
11. El sujeto estará expuesto a alta presión (30 metros de agua salada [RSU] durante 35 minutos) y se le realizará un seguimiento durante 24 horas y nuevamente el día 14.
12. Se administrará un cuestionario de bienestar.

Antes de la exposición a 30 RSU, se obtendrá sangre de todos los sujetos para mediciones previas a la exposición. Se obtendrá una segunda muestra después de 30 minutos después del inicio de la exposición a alta presión mientras aún está a presión en la cámara hiperbárica y antes de la descompresión para evaluar si los cambios inflamatorios que ocurren debido a la presión y antes de la descompresión se ven alterados por rhu-pGSN cuando se administra antes de la descompresión. exposición a alta presión. Se obtendrán muestras de sangre a los 60, 120 y 240 minutos después de la descompresión.

Antes y después de la exposición a 30 RSU, todos los sujetos serán examinados para detectar burbujas de gas (émbolos de gas vasculares [VGE]) utilizando una sonda ultrasónica de matriz de fases. Se cree que las burbujas intravasculares desempeñan un papel en la evolución de la DCS. El trabajo preliminar ha demostrado que rhu-pGSN puede lisar las MP inflamatorias y ~28% de las MP contienen una fase gaseosa de dióxido de nitrógeno que puede servir como sitio de nucleación para la formación de burbujas. Por tanto, este trabajo también evaluará si rhu-pGSN puede prevenir la producción de burbujas.

El cuestionario de bienestar de Doolette se administrará 60 minutos después de la descompresión.

El día 14, se recolectarán muestras de sangre para el análisis de anticuerpos contra pGSN.