Rhu-pGSN pour atténuer les réponses pro-inflammatoires à la décompression chez les plongeurs en bonne santé

Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée auprès de volontaires sains formés à la plongée sous-marine.

L'étude sera réalisée dans la chambre hyperbare de l'Université du Maryland. Les plongeurs entraînés en bonne santé seront exposés à un profil de haute pression connu pour provoquer une diminution de la gelsoline plasmatique (pGSN), une augmentation des microparticules (MP) et des modifications des cytokines sans effets indésirables tels que l'accident de décompression (DCS). L'intervention avec de la gelsoline plasmatique humaine recombinante (rhu-pGSN) est calquée sur le modèle animal de DCS où l'administration de rhu-pGSN avant ou après la décompression a abrogé les lésions organiques en même temps que l'inhibition des élévations des MP et de la concentration intra-particulaire d'interleukine (IL) -1β. .

Nous prévoyons une étude prospective en double aveugle contrôlée par placebo avec trois groupes expérimentaux. Les sujets seront randomisés en blocs de 3. Entre 3 et 9 sujets seront exposés à haute pression avec une personne médicalement formée qui prélèvera des échantillons de sang. Les sujets témoins recevront une solution saline stérile à 0,9 % par voie intraveineuse immédiatement avant et immédiatement après les 35 minutes d'exposition à 30 mètres d'eau de mer (MSW). Un deuxième groupe recevra 24 mg/kg de rhu-pGSN par voie intraveineuse immédiatement avant l'exposition à haute pression et une solution saline stérile après l'exposition. Le troisième groupe recevra une solution saline stérile avant l'exposition et 24 mg/kg de rhu-pGSN après l'exposition. Le développement de DCS n'est pas prévu sur la base de l'expérience antérieure avec une exposition à 30 MSW pendant 35 minutes.

Une fois le consentement éclairé obtenu, les évaluations/procédures suivantes seront effectuées :

1. Confirmez que le participant potentiel est en bonne santé et a été formé en tant que plongeur sous-marin.
2. Enregistrez les antécédents médicaux, y compris les médicaments concomitants.
3. Effectuez un test de grossesse (urine ou sang) pour les femmes en âge de procréer.
4. Effectuer les signes vitaux et un examen physique.
5. Effectuez un ECG.
6. Mesurez les tests de laboratoire de CBC et de profil métabolique dans le laboratoire local.
7. Recueillir des échantillons de sang avant traitement pour la mesure du pGSN et l’analyse des anticorps contre le pGSN.
8. Effectuez une écho cardiaque pour les bulles.
9. Recueillir des aliquotes de sang pour des tests de biomarqueurs ultérieurs (y compris IL-1β, pGSN, monoxyde d'azote synthase [NOS2], facteur de nécrose tumorale [TNF]) et des microparticules pour analyse.
10. Si les critères d'éligibilité sont satisfaits, le sujet sera randomisé 1:1:1 (rhu-pGSN avant exposition à haute pression : rhu-pGSN après exposition à haute pression : placebo salin). Après reconstitution à 200 mg dans un volume final de 5 mL dans un flacon de 10 mL, le rhu pGSN ne doit pas être conservé à température ambiante pendant plus de 2 heures avant de commencer la poussée IV. Le médicament à l'étude est administré par injection IV à travers un filtre de 0,2 μm. La seringue, le filtre et le tube d'extension pour la poussée IV du médicament à l'étude doivent être connectés aussi près que possible des sujets. Chaque sujet recevra 2 injections d'étude IV. Aucun sujet ne recevra plus d'une dose de rhu-pGSN.
11. Le sujet sera exposé à haute pression (30 mètres d'eau salée [MSW] pendant 35 minutes) et suivi pendant 24 heures et de nouveau au jour 14.
12. Un questionnaire de bien-être sera administré.

Avant l'exposition de 30 MSW, du sang sera prélevé sur tous les sujets pour les mesures pré-exposition. Un deuxième prélèvement sera obtenu 30 minutes après le début de l'exposition à haute pression alors qu'il est toujours sous pression dans la chambre hyperbare et avant la décompression pour évaluer si les changements inflammatoires survenant en raison de la pression et avant la décompression sont modifiés par le rhu-pGSN lorsqu'il est administré avant exposition à une haute pression. Des échantillons de sang seront obtenus 60, 120 et 240 minutes après la décompression.

Avant et après l'exposition de 30 MSW, tous les sujets seront dépistés pour les bulles de gaz (embolie gazeuse vasculaire [VGE]) à l'aide d'une sonde à ultrasons à réseau de phases. On pense que les bulles intravasculaires jouent un rôle dans l’évolution du DCS. Des travaux préliminaires ont démontré que le rhu-pGSN peut lyser les députés inflammatoires et qu'environ 28 % des députés contiennent une phase gazeuse de dioxyde d'azote qui peut servir de site de nucléation pour la formation de bulles. Par conséquent, ce travail évaluera également si le rhu-pGSN peut empêcher la production de bulles.

Le questionnaire de bien-être Doolette sera administré 60 minutes après la décompression.

Au jour 14, des échantillons de sang doivent être prélevés pour l'analyse des anticorps contre le pGSN.