Rhu-pGSN para mitigar respostas pró-inflamatórias à descompressão em mergulhadores saudáveis

Este é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em voluntários saudáveis ​​que foram treinados para mergulho autônomo.

O estudo será realizado na câmara hiperbárica da Universidade de Maryland. Mergulhadores treinados e saudáveis ​​serão expostos a um perfil de alta pressão conhecido por causar diminuição da gelsolina plasmática (pGSN), aumento de micropartículas (MPs) e alterações de citocinas sem efeitos adversos, como doença descompressiva (DD). A intervenção com gelsolina plasmática humana recombinante (rhu-pGSN) é padronizada após o modelo animal de DD, onde a administração de rhu-pGSN antes ou após a descompressão anulou lesões de órgãos concomitantes com elevações inibidoras de MPs e concentração intrapartícula de interleucina (IL) -1β .

Planejamos um estudo prospectivo duplo-cego controlado por placebo com três grupos experimentais. Os indivíduos serão randomizados em blocos de 3. Entre 3 e 9 indivíduos serão expostos a alta pressão junto com um indivíduo com treinamento médico que coletará amostras de sangue. Os indivíduos de controle receberão solução salina estéril intravenosa a 0,9% imediatamente antes e imediatamente após a exposição de 35 minutos a 30 metros de água do mar (RSU). Um segundo grupo receberá rhu-pGSN intravenoso 24 mg/kg imediatamente antes da exposição a alta pressão e solução salina estéril pós-exposição. O terceiro grupo receberá solução salina estéril antes da exposição e 24 mg/kg de rhu-pGSN pós-exposição. O desenvolvimento de DD não é previsto com base na experiência anterior com exposição de 30 RSU por 35 minutos.

Uma vez obtido o consentimento informado, serão realizadas as seguintes avaliações/procedimentos:

1. Confirme se o potencial participante está saudável e foi treinado como mergulhador.
2. Registre o histórico médico, incluindo medicamentos concomitantes.
3. Realizar teste de gravidez (urina ou sangue) para mulheres com potencial para engravidar.
4. Realizar sinais vitais e exame físico.
5. Faça um eletrocardiograma.
6. Meça os testes laboratoriais de hemograma completo e perfil metabólico no laboratório local.
7. Colete amostras de sangue pré-tratamento para medição de pGSN e análise de anticorpos contra pGSN.
8. Execute eco cardíaco para bolhas.
9. Coletar alíquotas de sangue para ensaios de biomarcadores subsequentes (incluindo IL-1β, pGSN, óxido nítrico sintase [NOS2], fator de necrose tumoral [TNF]) e micropartículas para análise.
10. Se os critérios de elegibilidade forem satisfeitos, o sujeito será randomizado 1:1:1 (rhu-pGSN pré-exposição à alta pressão: rhu-pGSN pós-exposição à alta pressão: solução salina placebo). Após reconstituição para 200 mg em um volume final de 5 mL em um frasco para injetáveis ​​de 10 mL, rhu pGSN não deve ser mantido em temperatura ambiente por >2 horas antes de iniciar a injeção intravenosa. O medicamento do estudo é administrado por injeção intravenosa através de um filtro de 0,2 μm. A seringa, o filtro e o tubo de extensão para a injeção intravenosa do medicamento do estudo devem ser conectados o mais próximo possível dos sujeitos. Cada sujeito receberá 2 injeções IV do estudo. Nenhum sujeito receberá mais de 1 dose de rhu-pGSN.
11. O sujeito será exposto a alta pressão (30 metros de água salgada [RSU] por 35 minutos) e acompanhado por 24 horas e novamente no dia 14.
12. Um questionário de bem-estar será administrado.

Antes da exposição de 30 RSU, o sangue será obtido de todos os indivíduos para medições pré-exposição. Uma segunda amostragem será obtida 30 minutos após o início da exposição à alta pressão enquanto ainda está sob pressão na câmara hiperbárica e antes da descompressão para avaliar se as alterações inflamatórias que ocorrem devido à pressão e antes da descompressão são alteradas pelo rhu-pGSN quando administrado pré- exposição a alta pressão. Amostras de sangue serão obtidas 60, 120 e 240 minutos após a descompressão.

Antes e após a exposição de 30 RSU, todos os indivíduos serão examinados para bolhas de gás (êmbolos gasosos vasculares [VGE]) usando uma sonda ultrassônica de arranjo de fase. Acredita-se que as bolhas intravasculares desempenhem um papel na evolução da DD. Trabalhos preliminares demonstraram que o rhu-pGSN pode lisar MPs inflamatórios e ~28% dos MPs contêm uma fase gasosa de dióxido de nitrogênio que pode servir como local de nucleação para a formação de bolhas. Portanto, este trabalho também avaliará se o rhu-pGSN pode prevenir a produção de bolhas.

O questionário de bem-estar Doolette será administrado 60 minutos após a descompressão.

No dia 14 serão coletadas amostras de sangue para análise de anticorpos contra pGSN.